在汉唐之间东西方文化交流的地图上，长安无疑是一千多年前“丝绸之路”的起点和东西方文化交流荟萃的盛地，当时欧亚大陆上外国人都将长安称为“胡姆丹” （Khumdan），在敦煌发现的公元312年前后的粟特文信件，真实地记载了长安以“胡姆丹”译名走进了千年历史的民族记忆，在古罗马、叙利亚、波斯等异邦远域传扬流播，对世界文明史产生过重大影响。
考古学家根据已发现的文物判断，大规模的欧亚游牧民族迁徙运动从公元前7世纪就揭开了历史的序幕。公元前5世纪巴泽雷克（今俄罗斯乌拉干河畔）古墓群和公元前4世纪前后在中亚、印度等国的古墓中，都发现有精美的中国丝绸残片，甚至出土了刺绣着凤凰图案的中国丝绸。所以，公元4世纪前的希腊古典著作中称中国为“赛里丝”（Seres丝国）是有史料根据的。
丝绸古道的存在，必然使地处关中地区的周人、秦人们与西域、中亚地区有着物质和文化的交流。1980年秋，陕西扶风西周宫殿遗址中发掘出两件西周蚌雕人头像，高鼻深目，头戴坚硬高帽，与居住在中亚地区“塞种”人像完全一致。不管这种蚌雕头像是周人制作，还是中亚游牧部落献给周王朝的贡品，都说明双方已有着文化交往。公元前623年，秦穆公“开地千里，称霸西戎”，迫使居住在河西地区的塞人向西迁至伊犁河地区，现在新疆伊犁地区、中亚北部地区和阿尔泰地区都发现许多塞人活动的遗址文物，在天山东部阿拉沟墓葬中还发现中原丝绸（菱纹链式罗），在楚河发现关中西周式的曲柄刀、铜鼎、铜釜等，说明了早在汉代张骞通西域之前很久就存在着丝绸之路的古道联系。
公元前330年，希腊马其顿国王亚历山大穿过里海战胜了波斯阿契美尼王朝，同时征服了中亚，公元前一世纪将版图扩展到印度西部。这时期匈奴人兴起，控制了天山南北绿洲上许多城邦国家。中国的秦汉王朝为了抗击匈奴的侵扰，不得不修筑长城防御。汉武帝时期，一方面联络西域各国夹击匈奴，另一方面亟需发展与中亚各国的商业贸易，故在公元前138年派遣城固人张骞出使西方。张骞几经风险历时13年才返归长安，并将西域各国和中亚的地理、物产、风俗上报给朝廷，这些材料均载入《汉书•西域传》，成为中国最早记载丝绸之路的历史文献。公元前119年，张骞再次率领300余人的使团出使西域，到达大宛（乌兹别克国费尔干纳）、康居（今撒马尔罕）、大月氏（今阿姆河北）、安息（今伊朗）诸国，这些国家都派遣使节和商人纷纷来到长安，《汉书•西域传》记载长安上林苑里“明珠、文甲、通犀、翠羽之珍盈于后宫，蒲梢、龙文、鱼目、汗血之马充于黄门，巨象、狮子、猛犬、大雀之群食于外囿。殊方异物，四面而至”。从此开创了中外交流的新纪元。
西汉长安是中外交流的既是得益者，又是经济贸易与文化交流的集中地。首先，西方物产源源不断输入。天马（大宛马）、西极马（乌孙马）被成批运入关中，促进了汉代养马业的发展，仅中央掌管的军马就有40万匹之多。到3世纪时，盛传“天下有三众：中国为人众，大秦为宝众，月氏为马众”。从西域传入的葡萄、苜蓿、石榴、胡麻、胡桃（核桃）、胡豆（蚕豆）、胡瓜、胡蒜、胡荽（香菜）等被大量栽种于关中。印度的胡椒、生姜，阿拉伯的香料，埃及的琉璃，罗马的火浣布、夜光璧、明月珠等，也在长安皇宫内不时出现，充作贵族的生活奢侈品。
其次，西方文化艺术传入内地。由于月氏贵霜王朝向东扩张和印度人的商业活动，犍陀罗艺术中的希腊罗马式装饰手法被传入，汉代圆雕动物中新出现的狮子、有翼兽来自于波斯，以后演变为石狮、石马和天禄、辟邪。汉代画像砖上有许多狮、象、鹰头兽、长颈鹿、裸体人像、神仙羽人等艺术造型，其表现手法有和希腊罗马雕刻一致的地方。铜镜中还有周穆王和西王母肩生双翼的形象，与希腊有翼天使及爱神的人像相同。海兽、葡萄、孔雀、忍冬草、宝相花等图案的铜镜在陕西屡有发现。用胡角演奏的波斯音乐《摩诃兜勒》（月神、雨神）被改编后在宫廷演出，罗马的艺人也在宫廷表演“百戏”，甚至还有成批的中亚人在长安表演人兽搏斗。
再次，外交管理机构开始设置。汉朝在长安设立了专管外交事务的大鸿胪，并有“译官令丞”，翻译中还有女译人。每当外宾来到长安时，朝廷都要盛情接待，遍览各府，表演百戏。长安城内藁街聚居有西域商人的“蛮夷邸”，皇帝死了西域商人也供帷帐设祭，公元100年时罗马帝国马其顿行省和东方行省的商人组成商队曾经过长安到达洛阳。1965年和1973年在汉长安城遗址与扶风县姜塬村出土希腊铭文铅饼共15枚，据考释是安息“法拉克麦”钱币，为中外交流提供了实物证据。
公元前2世纪到公元2世纪的两汉时代，中国丝绸的质量和品种均独步世界，因此它才能作为商品向西方传播。公元前64年，罗马人征服叙利亚后，对中国丝织品需求急剧增加，罗马贵族都争穿绸衣，连教堂也用绸幕丝帘，以致罗马人惊呼丝绸这种奢侈品花费了他们大量的金币。“赛里斯（丝）国”由此闻名于欧洲。除丝绸外，中国的漆器、铁器、铜镜、软玉、釉陶、麻织品等也输出西方，关中长安使用的穿井开渠技术也在此时传入中亚和印度，梵文中一些名词都加“秦地”字样，说明中外文化经济交流是双向的。
公元7至10世纪的隋唐帝国先后定都于长安，更使“丝绸之路”走向繁荣。隋代大业年间（605~613年）曾大力招徕胡商，并吸引西域大批商队前往长安，以首都贸易取代边境贸易。当时为了睦邻安边和“扬威异域”，通过“互市”、“赏赐”等渠道大量输出丝绸，这种特殊的背景导致更大规模的东西交通，隋炀帝派出大臣出使波斯、罽宾（今阿富汗）、摩揭陀国（今印度比哈尔西南）、史国（今乌兹别克）等地，沟通了数千公里的丝绸之路。唐代由于西部疆域超过了汉代，在碎叶、龟兹、疏勒、于阗设立了安西四镇，为丝绸之路畅通提供了保证。据历史文献记载，在各国进入长安的使节中，新罗有89次，阿拉伯有39次，日本遣唐使14次，林邑（今越南南部）24次，东罗马7次，波斯、婆罗门（印度）、朝鲜、泥婆罗等不计其数，“丝绸之路”的联系比任何一个时期都更为广阔。考古文物所证实，仅中国境内就发现波斯萨珊银币近2000枚，在长安还发现了希腊文铅饼、拜占廷式金币和阿拉伯文金币，这都是丝绸之路交流的珍贵证明。
8世纪50年代以后，回纥继突厥之后又与唐朝进行“绢马交易”，中原丝绸源源不断地流入回纥，然后又经中亚粟特人之手流往西亚、拜占廷，而东罗马、大食、印度、波斯等地的琉璃、香料、药材、狮子、骏马、驯象等大量传入中国内地，陕西扶风法门寺地宫出土的琉璃盘、琉璃瓶等均是阿拉伯伊斯兰风格的精品，是唐代中外文化交流的珍贵实物。史书记载：“自葱岭以西，至于大秦，百国千城，莫不款附，商胡贩客，日奔塞下”，长安成为各国商人会集之地，“天下难得之货，咸悉在焉”，而且“西域胡往来相继，所经郡县，疲于送迎”。10世纪之后，由于中亚分裂战争不断，中国境内也相继动乱，丝绸之路渐渐失去了其风貌，特别是宋元以后，海上交通日趋重要和繁荣，陆地丝绸之路逐步处于凋敝和停滞，长安所起的中外交流纽带作用渐渐丧失了。