雍正帝在处置民族事务方面，也贯彻改革的精神，积极经营边疆少数民族地区，坚决镇压某些少数民族上层分子的叛乱，改革民族地区的建制。

康熙年间，统治青海广大地区的和硕特固始汗的子孙受清朝政府的封爵，其中罗卜藏丹津于康熙末年随同抚远大将军允禵进军西藏，驱逐准噶尔势力，袭封亲王。雍正元年，他令诸首领放弃清朝封爵，在取得喇嘛教圣地塔尔寺大喇嘛支持后，发动叛乱，进攻西宁，一时聚众二十余万。在他的影响下，青海、四川、甘肃的藏人也跟着暴乱。雍正帝命川陕总督年羹尧为抚远大将军统兵进剿，以四川提督岳钟琪为奋威将军，参赞军务。年羹尧经过周密的部署，大败叛军于西宁地区。雍正二年二月，岳钟琪追击残敌于柴达木，一举获胜。雍正帝论功行赏，封年、岳为公爵，批准年羹尧提出的处理善后十三条事宜。雍正帝向青海派驻办事大臣，处理蒙藏民事务，把西宁卫改为西宁府，下置西宁县、碾伯县、大通卫，使青海这一重要地区直接隶属于中央政府，又把藏人活动地区的甘肃凉州卫改为凉州府，增设武威县，改镇番卫、永昌卫、古浪所为县。这一措施有利于稳定青海及其附近地区的少数民族。

允禵从西藏驱除准噶尔势力后，康熙帝用藏人康济鼐、阿尔布巴等治理前藏，颇罗鼎管辖后藏，并留二千名蒙古兵驻防。雍正帝即位，撤回驻军。雍正五年，阿尔布巴叛乱，阴谋投奔准噶尔，颇罗鼐自动起兵平叛。雍正帝闻讯，指示：“当趁此机，先将西藏事宜料理清楚，以为边防久远之计”，即派左都御史查郎阿率军一万五千名进藏平乱，诛杀首逆分子。总结上次撤军教训，留兵二千，分驻前后藏。设立驻藏大臣，正副二人，分统驻藏部队。驻藏大臣是固定职务，不便频繁更换，又怕内地官员入藏生活不适应，遂定三年一轮换办法。这时的驻藏大臣主要任务是管理清军，稳定藏中局势，与乾隆后期的驻藏大臣同达赖共理藏中事务有所不同，但它却开了这一制度的先河。

在西藏事件中，雍正帝总把西藏与准噶尔联在一起考虑，他说：“准噶尔事一日不靖，西藏事一日不妥；西藏料理不能妥协，众蒙古心怀疑二。此二处实为国家隐忧，社稷生民忧戚系焉。”在他看来，西藏和准噶尔对清朝都是至关重要的：准噶尔安宁，西藏则不会生事；西藏不平静，也会引起蒙古的骚动。造成这些关系的因素是喇嘛教，他又说：“蒙古之人，尊信佛教，惟言是从，故欲约束蒙古，则喇嘛之教亦不轻弃”。要利用喇嘛教，就不能不注意西藏问题。雍正帝在料理西藏事务时兼及准噶尔问题，具有全局观念，西藏局势稳定，以便他专力对准部用兵。

雍正帝于雍正五年筹划对准部战争，准备钱粮，训练士卒，制定作战方案。雍正七年，用岳钟琪为宁远大将军，出西路，傅尔丹为靖边大将军，出北路，进军征伐。但前线连吃败仗，雍正帝囚禁岳钟琪，屡换北路军营将帅。到后来，双方都打不下去了，开始谈判。雍正帝消灭对方的目的没有达到，究其原因，雍正帝、岳钟琪、傅尔丹等轻敌骄满是重要因素。未出师前，雍正帝自称：“选派将领，悉系镇协中优等人才，拣选兵丁，率皆行武中出格精壮，殊非草率从事。”其实他的统兵将领就不怎么样，前任抚远大将军、后任绥远将军马尔赛连逃敌都不敢截击。岳钟琪疏言有“十胜”的把握，不过是一些大言、浮言。他出师未战，就遭到敌军突然袭击，其后老师糜饷不能立尺寸功。傅尔丹轻信敌间谍之言，进军中伏，吃了大败仗。主帅这样的思想状况，怎能指挥军队打胜仗。雍正帝频频更易主将，屡换屡不得人，调度乖方，其失败是必然的。

改土归流是雍正帝对南疆土司制的一项重大改革。雍正二年，他就深感土司制的弊端与土司的作恶，在给四川等地的督抚上谕中说：“朕闻各处土司鲜知法纪，所属土民，每年科派，较之有司征收正供，不啻倍蓰，甚至取其牛马，夺其子女，生杀任情，土民受其鱼肉，敢怒而不敢言”，要求他们加强对土司的管理，但他并没有行之有效的方法，说了也不起作用。到雍正四年九月，管云贵总督事鄂尔泰上奏折，建言改土归流，并拟定了实施方针： “计擒为上策，兵剿为下策。令自投献为上策，勒令投献为下策。”对于投献者，“但收其田赋，稽其户口，仍量予相赡，授以职衔冠带终身，以示鼓励。”就是说改流的策略，既要用兵，又不专恃武力，争取波及面小，尽量减少阻力，以便迅速实现安定。雍正帝早就欣赏鄂尔泰的才能，按照他的“有治人无治法”的思想，相信鄂尔泰能办好这件事情，所以边看奏折，边批“好”学，最后批道：“朕心中嘉悦，竟至于感矣！有何可谕，勉之！”全部批准他的建议，勉励他努力实行。为提高鄂尔泰的威望与事权，实授他云贵总督，又加兵部尚书衔。广西与贵州接壤，改流事务较多，雍正帝特将广西从两广总督属下划出，归鄂尔泰管辖，使他成为云贵广西三省总督。此外还调整了川滇边界不合理的行政区划。西南地方行政的这些改革，为鄂尔泰推行改土归流政策做了组织准备。

在雍正帝的指导下，鄂尔泰、张广泗、哈元生等督抚提镇努力推行改流政策，到雍正八年（1730），云贵地区基本完成了改土归流。湘、鄂、川的改流准备得较充分，到雍正末年、乾隆初年亦告完成。整个改流的地区，以贵州涉及的最广泛，它新设的州县竟相当于原有州县的面积。改流的内容包括取消世袭土司，设置府厅州县，派遣流官，增添镇营，改革赋役制度，兴办学校等项。雍正末年，贵州古州地区发生破坏改土归流的叛乱，雍正帝派兵镇压，到乾隆初年获得成功，巩固了改流的成果。