明朝建立之初，在中亚地区兴起了帖木儿帝国。十三世纪时，随着蒙古人征服区域的扩大，曾形成窝阔台、察合台、伊利和钦察四个汗国。后来，封地较小的窝阔台并入察合台。十四世纪初，察合台分裂为东、西二部，相互间不断发生战争。1370年，帖木儿夺得西察合台的统治权，占有西部广大地区，成为中亚盛国，被称为帖木儿王国。明太祖在位期间，两国即有使臣来往。明成祖先后亲征鞑靼、瓦剌，但对帖木儿王国遣使修好，使臣和商旅往来不绝。
帖木儿帝国
帖木儿在位初期，对东方的明朝纳贡修好。洪武二十年（1387）九月，帖木儿首次遣使到明朝，贡马十五匹，骆驼两头。朱元璋赐宴款待其使臣，并赐其白银十八锭。自此以后，帖木儿每年都遣使贡马、驼和其他方物。洪武二十七年，帖木儿遣使贡马二百，并携带表文，盛称朱元璋“臣帖木儿僻在万里之外，恭闻圣德宽大，超越万古。……今又特蒙施恩远国，凡商贾之来中国者，使观览都邑、城池，富贵雄壮，……又承敕书恩抚劳问，使站驿相通，道路无壅，远国之人咸得其济”。此后，帖木儿的使臣每年都来，有时一年两次，贡马上千匹。帖木儿王国输入中国的主要是马匹，其次是骆驼、玉石及刀剑等物。中国与之交换的货物主要是丝绸、瓷器等。除了官方的朝贡贸易外，民间的贸易和交往也频繁起来。
洪武二十八年（1395），明朝派遣给事中傅安、郭骥等率将士一千五百余人，赴帖木儿都城撒马儿罕，竟被帖木儿扣留。当时帖木儿在西方战胜奥斯曼帝国，俘虏奥斯曼的国王，名震中亚，便准备对明朝用兵。永乐初，成祖曾遣使往谕，并责备帖木儿不来中国朝贡之过。帖木儿扬言要征服明朝。永乐二年（1404），帖木儿领兵八十万东来攻明。明朝廷闻讯后，敕谕甘肃总兵官宋晟准备迎战。但次年春初，帖木儿在中途病死，大军返回。
帖木儿死后，贵族间又掀起争夺王位的内战，其孙哈里承袭王位。哈里不想和明朝交恶，就在永乐五年（1407）派使臣送傅安等人回国，恢复和明朝的友好关系。明成祖对其使臣盛情款待，赏赉甚厚，并派使臣往祭故王帖木儿，又赐新王哈里以银币，以后其贡使往来不断。如永乐六年，明成祖派遣傅安再为使臣，赴哈烈地区，与帖木儿第四子沙哈鲁通好。沙哈鲁也遣使随傅安来明朝贡。永乐十二年，成祖命吏部员外郎陈诚同宦官李达出使帖木儿帝国，次年哈里又遣使随陈诚等入贡。
明代与帖木儿帝国的关系，除洪武末年至永乐初曾一度紧张以外，一直到万历年间，都是和睦相处的。据《明实录》等书记载：自洪武年间至万历九年（1581），帖木儿朝贡使团至明首都多达五十余次，明政府从洪武至天顺年间也至少有十一次正式遣使撒马儿罕。另外，双方贸易往来自洪武至万历，也始终没有间断。但从明初起，帖木儿的使者每次入京，都要采购大批丝织品而归，然而从帖木儿输入中国的商品，主要是马、狮子、鹦鹉等禽兽和玉石，除了马以外，其他的东西对中国并无多少经济效益。对此，明朝官员也从经济利益出发多次展开讨论，但明政府为巩固和帖木儿的关系却并不计较经济得失。明朝廷之所以如此，主要还是从周边形势来考虑。蒙古族在明代是北部边防的主要威胁，而帖木儿无论在地缘还是血缘上均与蒙古族接近，因此明政府在积极防范蒙古各部的同时，需要和帖木儿保持较好的关系。所以，明在与帖木儿的交往中所求的并不在经济的得失，而在于政治上的得益。
陈诚出使西域
陈诚（1365 —1457），字子鲁，号竹山，江西吉水人。洪武二十九年（1396）陈诚奉命第一次出使“西域”，赴撒里畏兀儿建置安定等卫。永乐年间先后四次奉命出使中亚一带。永乐十一年（1413）九月，宦官李达、陈诚率使团离京，次年正月从肃州卫出发，出嘉峪关西行。直至永乐十三年十月回到北京。这次西使，他们访问了撒马儿罕、哈烈、达失干等地。每到一地，他们首先交上玺书，接着献给当地国王文绮、纱罗、布帛等物。陈诚一行回国时，撒马尔罕遣使来中国朝贡。次年，使臣回国，成祖派陈诚、鲁安随行。中亚各国盛情接待了他们一行，帖木儿帝国国王沙哈鲁盛情款待，并遣使护送陈诚回国。永乐十六年四月陈诚回到北京，五月，成祖下令：“升行在吏部郎中陈诚为广东布政司右参议，嘉其奉使哈烈之劳也。”永乐十六年十月至永乐十八年（1420）十一月，陈诚又奉命出使中亚。永乐二十二年四月至十一月，再次奉命出使，中途召回。永乐年间四次出使，其主要使命均与帖木儿帝国有关。明成祖一再遣使西域，与帖木儿王国修好，从而稳定了西部边陲。
陈诚第一次出使时，将行程和沿途见闻写成《西域行程记》和《西域番国志》。前者为西使的日程记录，后者则是对所历各处山川形势、风俗人情的考察。尤其是《西域番国志》分地记载，共录西域诸国十八处城镇，内容极为丰富，其后明人凡涉西域之书，几乎都曾取资于此书。此书成为研究中亚历史地理、社会文化的宝贵资料。