明朝初期，与东南亚各国关系最为密切。太祖在位时，琉球、暹罗、占城、爪哇诸国先后遣使入贡。成祖即位，多次遣使到各国招徕，宦官郑和几次出使，尤为一时盛举。
郑和下西洋
“西洋”在明代是指婆罗洲（今文莱）以西地区，以东称东洋。郑和出使所经地区多是东南亚各国。永乐年间，对外交往有所高涨。成祖即位后，为了提高自己的威望，维持明朝在这些地区的地位，宣扬国威，不断遣使四出，这时涌现出许多著名的使者，郑和是其中的佼佼者。
郑和本姓马，云南昆阳州（今云南晋宁）人。洪武时入官，初在燕王藩邸任职，后随朱棣起兵有功，擢升为太监，赐姓郑，俗称“三保太监”。郑和出身穆斯林世家，又信佛教，东南亚各国人民多信佛教，穆斯林也很多。而且郑和通晓诸国文化习俗，又知兵习战，能武能文，自是恰当人选。郑和出使这些地区，特别有利于发展与这些国家间的友好关系。
永乐三年（1405）六月，郑和与副使王景弘奉命出使。郑和船队从江苏太仓刘家港出发，经福建五虎门出海，到达占城（今越南南部）。经南海入西洋，途经爪哇、暹罗、苏门答剌、阿鲁、旧港、满剌加，经锡兰到达印度半岛的南端古里（今印度卡里卡特）回航。永乐九年九月返回南京。郑和这一次航行共有船只六十二艘，船长四十四丈，宽十八丈，每船可容千余人。船上有航海图、罗盘针，具有当时最先进的航海设备。永乐五年、七年郑和又两次出使，他积累了更丰富的航海经验。
永乐十年（1412）十一月，郑和受命远航阿拉伯和东非一带，作第四次远航。次年冬出发，到永乐十三年七月返回，历时一年八个月左右。这次出使到了波斯湾口的忽鲁谟斯（今属伊朗），接着又到了阿拉伯半岛南端的剌撒、阿丹（亚丁），又到了红海东岸的圣地天方（麦加）。同时，郑和使团还沿非洲东海岸南下，依次到了木骨都束、卜剌哇（今属索马里）、麻林（今肯尼亚马林迪）等地。与这些国家和地区建立起友好关系。接着，郑和在永乐十五年冬至永乐十七年七月、永乐十九年冬至二十年八月，又进行了第五次和第六次的出使。
郑和数次出使西洋，虽然意在宣扬国威，开拓朝贡贸易，发展对外友好关系，但毕竟开支浩繁，所以屡屡遭到臣下的反对。明成祖一死，继位的仁宗便听从了夏原吉的建议，“罢西洋取宝船”。西洋宝船的罢设，其原因似乎不仅限于此。明朝经过洪武、永乐两朝的开创，其国力强盛，已非昔比，若单从财力上讲，此时应具备更充足的物质条件。但其关键在于，随着明初国内统治的逐渐巩固和对外的开拓，明朝也正面临着一个时期的重大转折。到仁、宣时，仁宗、宣宗二帝无论从阅历还是本人能力讲，都远逊于太祖、成祖二帝，而且由于社会的稳定，使他们无力也无心向外开拓发展，他们意在如何守住大明的江山。所以这次罢设后，直到宣德五年（1430）六月，宣宗“以践祚岁久，而诸番国远者犹未朝贡”，于是命郑和组织第七次出使。这次出使从宣德六年十二月至宣德八年七月，历时一年七个月，历经二十多个国家和地区。虽然如此，但这次出使规模和影响却远非前六次可比。在这次出使前，郑和在太仓刘家港天妃宫立《通番事迹记》碑，后在福建长乐也立碑勒铭，历记以前数次下西洋的始末，保存了极其珍贵的史料。之后，明朝政府再未进行过类似大规模的出使活动。
郑和的出使远航，在古代中国对外关系史和航海史上都是罕见的壮举，它增强了中国同亚非各国的友好交往和经济文化的交流。同时，以郑和为首的官兵数万人，远航海域，作出了重大贡献。使团随行人员马欢著《瀛涯胜览》、费信著《星槎胜览》、巩珍著《西洋番国志》，分别记录了航行诸国的见闻。《郑和航海图》和郑和的《针位编》，也是远洋航行的宝贵资料。
与东南亚各国之关系
明朝初期，东南亚各国不时入贡，关系极为密切。洪武时规定，琉球、占城等国来朝就“任其时至”，不作限制。另外，明政府还设置市舶司负责中外贸易事宜。洪武三年（1370）在宁波、泉州、广州分别设置，并规定“宁波通日本，泉州通琉球，广州通占城、暹罗、西洋诸国”。洪武七年一度罢设，由沿海地方长官负责。永乐元年（1403）又依洪武初制设市舶提举司，“寻命太监提举市舶”。
永乐年间，东南亚各国不断遣使和商队来中国。据统计，永乐二年（1404）暹罗、日本、琉球、中山来了两次。永乐三年，暹罗、琉球、山南、山北来了两次，琉球、中山来了三次。郑和下西洋以后，来中国的更多。如郑和第一次出使于永乐五年回国，“是年，琉球、中山、山南、婆罗、日本、别失八里、阿鲁、撒马尔罕、苏门答剌、满剌加、小葛兰入贡”。除少数的几个国家外，大多数国家使节的来访都与郑和的出使有关。许多外国使节就搭乘郑和的船只来中国。永乐十七年郑和第五次下西洋回国时，就带回了十七个国家和地区的贡使。永乐二十年郑和第六次下西洋回国时，随郑和来中国朝贡的共十六国，各国“悉遣使”，“贡方物”。这在中外关系史上，不能不说是极大的盛事。
在郑和下西洋期间，除了一些王子、王妃外，共有四个国家的国王八次来华访问。这也是以前朝代所不曾见过的。
一是满剌加。永乐九年（1411），满剌加王拜里迷苏剌率妻子陪臣五百四十余人来朝，受到明皇朝热烈而隆重的欢迎。永乐十七年，继位的新王又率领妻子和陪臣来中国谢恩。其子继位后，于永乐二十二年和宣德八年（1433）又两次来华，其中最后一次在明朝的南北两京逗留了一年半时间，直到宣德十年四月，明朝才派船送其回国。从永乐九年到宣德八年的二十二年间，满剌加王三人四次来华。
二是苏禄。永乐十五年（1417），苏禄国王、西王、峒王同时来朝。他们“各率其属及随从头目凡三百四十余人，奉金缕表来朝贡，且献珍珠、宝石、玳瑁等物”。原来苏禄并不在朝贡国之列，这次以如此规格的朝贡使团来华，使明朝廷感到惊讶和高兴，认为苏禄三王“倾国来归，鳞次阙下，亦向化之笃也”。明成祖亲自设宴款待，并根据苏禄国王的要求，为他们加封，赐诰命及袭衣、冠服、印章、鞍马、仪仗。明朝为苏禄国王加封，实际上就是承认了苏禄为独立国家和苏禄国王的地位。但在他们回国途经德州时，东王巴都葛叭哈因病去世，即葬在德州。东王眷属和陪臣守灵者，大都长期住在中国，其子孙长期享受“廪粮”、“布钞”等，受到诸多优待。明中期以后，因各种原因，两国官方较少往来。
三是浡泥（今加里曼丹岛）。永乐六年（1408）八月，浡泥国王麻那惹加那乃率领妻子弟妹等家属及亲戚、陪臣等一百五十余人来明朝京师，奉表朝贡。明成祖在奉天殿召见，亲与交谈，在华盖殿和奉天门，接连设宴款待，并命大臣一人在馆舍陪侍，赐予仪仗及金银丝绢等器，甚为丰厚。但麻那惹加那乃不幸于十月间病死南京会同馆，明成祖为此“辍朝三日”，命厚葬于安德门西，建陵树碑，谥恭顺王，并“命有司岁于春秋用少牢祭之”。永乐十年袭封的国王遐旺带领母亲和妻子再次来朝，明成祖对他的馈赠也十分优厚。
四是古麻剌朗（即麻剌，今属菲律宾）。永乐十八年（1420）十月，国王剌义亦敦奔率妻子陪臣来朝，第二年至福建，国王因病而死。明成祖闻讯非常悲痛，“命有司治坟茔，葬以王礼”。