薛瑄，字德温，河津人。父贞，洪武初领乡荐，为元氏教谕。母齐，梦一紫衣人谒见，已而生瑄。性颖敏，甫就塾，授之《诗》、《书》，辄成诵，日记千百言。及贞改任荥阳，瑄侍行。时年十二，以所作诗赋呈监司，监司奇之。既而闻高密魏希文、海宁范汝舟深于理学，贞乃并礼为瑄师。由是尽焚所作诗赋，究心洛、闽渊源，至忘寝食。后贞复改官鄢陵。瑄补鄢陵学生，遂举河南乡试第一，时永乐十有八年也。明年成进士。以省亲归。居父丧，悉遵古礼。宣德中服除，擢授御史。三杨当国，欲见之，谢不往。出监湖广银场，日探性理诸书，学益进。以继母忧归。
正统初还朝，尚书郭璡举为山东提学佥事。首揭白鹿洞学规，开示学者。延见诸生，亲为讲授。才者乐其宽，而不才者惮其严，皆呼为薛夫子。王振语三杨：“吾乡谁可为京卿者？”以瑄对，召为大理左少卿。三杨以用瑄出振意，欲瑄一往见，李贤语之。瑄正色曰：“拜爵公朝，谢恩私室，吾不为也。”其后议事东阁，公卿见振多趋拜，瑄独屹立。振趋揖之，瑄亦无加礼，自是衔瑄。
指挥某死，妾有色，振从子山欲纳之，指挥妻不肯。妾遂讦妻毒杀夫，下都察院讯，已诬服。瑄及同官辨其冤，三却之。都御史王文承振旨，诬瑄及左、右少卿贺祖嗣、顾惟敬等故出人罪，振复讽言官劾瑄等受贿，并下狱。论瑄死，祖嗣等末减有差。系狱待决，瑄读《易》自如。子三人，愿一子代死，二子充军，不允。及当行刑，振苍头忽泣于爨下。问故，泣益悲，曰：“闻今日薛夫子将刑也。”振大感动。会刑科三覆奏，兵部侍郎王伟亦申救，乃免。
景帝嗣位，用给事中程信荐，起大理寺丞。也先入犯，分守北门有功。寻出督贵州军饷，事竣，即乞休，学士江渊奏留之。景泰二年，推南京大理寺卿。富豪杀人，狱久不决，瑄执置之法。召改北寺。苏州大饥，贫民掠富豪粟，火其居，蹈海避罪。王文以阁臣出视，坐以叛，当死者二百余人，瑄力辨其诬。文恚曰： “此老倔强犹昔。”然卒得减死。屡疏告老，不许。英宗复辟，拜礼部右侍郎兼翰林院学士，入阁预机务。王文、于谦下狱，下群臣议，石亨等将置之极刑。瑄力言于帝，后二日文、谦死，获减一等。帝数见瑄，所陈皆关君德事。已，见石亨、曹吉祥乱政，疏乞骸骨。帝心重瑄，微嫌其老，乃许之归。
瑄学一本程、朱，其修已教人，以复性为主，充养邃密，言动咸可法。尝曰：“自考亭以还，斯道已大明，无烦著作，直须躬行耳。”有《读书录》二十卷，平易简切，皆自言其所得，学者宗之。天顺八年六月卒，年七十有二。赠礼部尚书，谥文清。弘治中，给事中张九功请从祀文庙，诏祀于乡。已，给事中杨廉请颁《读书录》于国学，俾六馆诵习。且请祠名，诏名“正学”。隆庆六年，允廷臣请，从祀先圣庙庭。