郑成功主力大军退入台湾后，清朝采纳黄梧的“剿灭郑逆五策”，驱迫山东、江、浙、闽、粤五省沿海数千里的居民一律从海岸后撤数十里，全部实行迁界，沿海船只悉行烧毁，凡立界之处，陆地则筑墩台，溪河则树椿栅，官兵时刻巡查瞭望，寸板不许下水，粒货不许越疆。截断大陆对台湾以及金、厦诸岛的一切物资接济。为了散除郑成功的党羽，清朝还大量印刷招降的谕旨，密送与诸岛和台湾的郑氏部属，加强政治瓦解攻势。

清朝一系列经济封锁和政治瓦解措施，使台湾金厦诸岛的郑氏官兵陷入了极度的困境和不安之中。留守闽粤近海各岛的郑氏官兵开始发生动摇。首先，有总兵官林俊奇等将官六十一员和兵士一千三百余名投降了清朝。接着，留守铜山的蔡禄、郭义又率将官一百零八员、兵四千四百名及其家口万余渡海降清。由于郑成功处理失当，跟随郑成功父子镇守南澳二十余年的大将陈豹也投降了清朝。

与此同时，清廷又于顺治十八年（1661）十月初三日，将郑芝龙及其子世恩、世荫并在京亲属十一人斩于菜市口。郑成功得到凶信，擗踊痛哭，自此“中夜悲泣，居常郁悒”。他又听说清朝将福建郑氏祖坟全部挖毁，更加恨得咬牙切齿。每与诸将谈起五省迁海的事，便叹息不已说：“吾欲留此数茎发，累及桑梓人民！”

郑成功虽然完成了收复台湾大业，但他为此事已经心力交瘁。当初在厦门研究进军台湾时，重要将领吴豪就曾坚决反对，其他将领也都不很愿意，表示支持的只有杨朝栋一人。舟师齐集料罗湾即将启航之际，“官兵多以过洋为难”。有很多将士逃跑。南明遗老们谴责郑成功渡海是对明室的不忠。张煌言听说郑成功大军出发，立派门客罗子迂往澎湖军前劝阻，继又写了一封长信力挽郑成功回师，信中评批郑成功“以中国师徙委之波涛飘渺之中，拘之风土狂獉之地”，“生即非智，死亦非忠”，“是纵偷安一时，必贻讥千古”。到台以后一则粮食奇缺，全军一日二餐；二则荷军炮火猛烈，郑军伤亡很大，常有士兵逃亡；三则郑成功严令留守沿海各岛将领迁眷入台，郑泰等均贪恋金、厦两岛的通洋巨利和舒适生活，一再迁延不行，后来甚至不发一船至台湾，致使海上信息隔绝。所有这些，都使郑成功变得更加焦躁和恼怒。当时荷兰殖民者对郑成功的困境也很清楚：“国姓爷在福摩萨的情况同他以前在中国一样糟：他在围城期中已经损失了八千多精锐部队；他的大小船只一有机会便开小差逃跑；由于长期进行围城战，他的士兵和其他在福摩萨的中国人对他的忠诚已有所减退；运来的粮食已不像以前那么充裕等等”。郑成功这时的对策就是实行严刑峻法，动不动就杀人。吴豪在进入台湾不久首先被杀，承天府首任知府杨朝栋因以小斗散粮，全家被杀。万年县首任知县祝敬本本人被杀，家属发配。在恢复台湾过程中起着重要作用的何斌也被杀。“于是人心惶惧，诸将解体”。

对郑成功刺激最大的还是他的家事。郑成功入台时，留二十一岁的长子郑经在郑泰等人辅佐下坚守金、厦诸岛。郑经待人谦恭，好学善射，但严毅果敢不如乃父。郑经的妻子是尚书唐显悦的孙女，夫妻感情很不谐和。郑经与四弟的乳母陈氏私通，亲如佳偶，康熙元年（1661）生下一子，诡报侍妾所生。郑成功大喜，颁赏台湾及留守金、厦诸将士。唐显悦写信给郑成功揭穿隐秘，批评郑成功治家不正，安能治国！郑成功深受儒家正统思想熏陶，齐家、治国一向严明，一看此信顿时气塞胸膛，立差黄毓到金门，命郑泰将郑经、陈氏、小儿及董氏一并斩首。郑泰认为董夫人和郑经不可杀，只杀了陈氏及小儿复命。郑成功不允，又解佩剑交黄毓再至金门。可郑泰仍不执行，而且把黄毓送交郑经予以监禁。郑成功见金、厦诸将拒命，气得暴跳如雷。

四月，永历政权的兵部司务林英从云南逃至台湾见郑成功，说永历帝被缅人执送吴三桂，已经被害。君主被杀，父亲被害，儿子拥兵背叛，自己的面前重重困难，加以清朝猛烈的瓦解，更严重威胁郑氏集团的稳固，在这一切袭扰下，郑成功心境悲怆，哀愤满怀，他终于病倒了。五月初一，他勉强从病床上爬起来，登上将台，手持望远镜向澎湖方向眺望，看有没有金、厦的船只开来。黄安对他说，世子与乳母之事也许是清朝阴谋捏造买通唐显悦写信激怒藩主，父子相残，自行消亡。郑成功觉得似乎也有可能，悔恨交加，激动得狂奔疾呼，不能自抑。

康熙元年五月初八日（1662）6 月23日，郑成功又一次撑持着登台观望。回至书房，他将永历帝所赐延平王的衣冠穿戴整齐，请出《明太祖祖训》，行礼毕，坐胡床，命左右进酒，每翻阅一帙，辄饮一杯，至第三帙，长叹道：“自家国飘零以来，枕戈泣血，十有六年，进退无据，罪案日增。今又屏迹遐荒，遽捐人世，忠孝两亏，死不瞑目，天乎！天乎！何使孤臣至于此极也！”顿足拊膺，大叫而死。时年三十九岁。

郑成功一妻八妾：董氏、庄氏、林氏、温氏、史氏、蔡氏、曾氏、蔡氏、许氏。十子：经、聪、明、睿、智、宽、裕、温、柔、发。

康熙二十二年（1683）台湾隶归清朝统辖后不久，清廷批准郑克塽的请求，将郑成功尸骸从台南迁葬于家乡福建南安康店之复船山。迁葬时，康熙帝特为题写挽联一副：

四镇多二心，两岛屯师，敢向东南争半壁；

诸王无寸土，一隅抗志，方知海外有孤忠。

台湾同胞为了纪念郑成功，将郑经原在台湾创建的郑氏家庙称为“开台圣王庙”。光绪元年（1875）清政府接受福建船政大臣沈葆桢的建议，将“开台圣王庙”大规模扩建为“延平郡王祠”，列入国家祭典。