为了拉拢陈其美，1912年初袁世凯窃据总统位置后，任命陈其美为内阁工商总长并授勋，均遭拒绝。一计不成又生一计，袁世凯让陈其美的一
陈其美被枪杀在自己寓所的客厅里，时年39岁，暗杀他的直接指挥者为张宗昌，主使人乃袁世凯。个亲戚到上海劝他：“袁世凯大总统已专门汇了70万元到上海交通银行，准备给你出洋游历。”陈其美答道：“现在我们党员正很穷，此款借给党里用很好。”来人说：“这笔款子系给你出洋用的，不作他用。如果你不肯……这笔钱是为你而用的。”这也就是说，陈其美若不接受这70万元，袁世凯便将此款用以暗杀陈其美。在袁氏的威逼利诱下，陈其美坦然道：“我干我的事，他听他的便。”
袁世凯通过冯国璋找到了辛亥革命时曾在陈其美部下任过团长的张宗昌（已叛归袁），拨给经费，令其布置暗杀陈其美。张宗昌令心腹陈国瑞、朱光明等到上海假意开了一家鸿丰煤矿公司，买通了陈其美的熟人李海秋与王介凡，让他们劝陈其美为他们作保，声称事成后，鸿丰公司将把押矿借款的十分之四给陈其美作革命活动经费。陈其美正为无法筹款而发愁，闻讯便一口答应下来。
18日下午，李海秋以介绍人身份带鸿丰公司五个人来到陈其美寓所，几个杀手伏在附近，约好李海秋一出门，杀手便立即行刺。刺杀成功后，他们逃到马路上，临时雇来的出租车司机听到屋内枪声，情知不对头，不等杀手们回车就逃之夭夭，而四散奔逃的凶手有几人为法国巡捕抓获。
自称“以冒险为天职”的陈其美由于一时疏于防范，竟中了敌人的圈套，丧命于一旦，以身殉国，实现了他“扶颠持危，事业争光日月；成仁取义，俯仰无愧天下”的誓言。以精明干练著称的陈其美，虽然自身有一定的宗派性与排他性的缺点，但他的死，确实是革命党人的一大损失。孙中山赞其“忠于革命主义，任事勇锐，百折不回，为民党不可多得之人。”