明天启五年（天命十年， 1625），努尔哈赤着手进行大举征明的准备工作。正月，闻听明遣兵一万，由海上至旅顺，修葺城堡，屯驻兵士，努尔哈赤命三贝勒莽古尔泰和阿布泰、巴笃礼二总兵官，领兵六千往攻，克城，击败明兵，毁城而还。
三月初三日，努尔哈赤召集八旗贝勒、大臣商议，欲迁都沈阳，诸贝勒、大臣以“恐食用不足，力役繁兴，民不堪苦”为由，乞请不迁。努尔哈赤断然拒绝众议说：“沈阳四通八达之处，西征明国，从都尔弼渡辽河，路直且近。北征蒙古，二、三日可到。南征朝鲜，自清河路可进。”他坚持己见，遂议定迁都沈阳。
天命十一年正月十四日，努尔哈赤率领诸贝勒，亲统八旗劲旅，号称十三万大军，征讨明国，发动了明金（清）之间的第四次大决战。
正月十六日，军抵东昌堡，十七日渡辽河，“于旷野布兵，南至海岸，北越广宁大路，前后络绎，首尾莫测，旌旗剑戟如林”。大军铺天盖地，直向明国杀去。这时，身任兵部尚书、辽东经略要职的阉党党羽高第，胆小怕死，严令从锦州、右屯卫、大凌河、小凌河、杏山、松山、塔山等城撤防，尽驱屯兵居民入关，焚烧房舍，遗弃米粟十余万石，搞得锦州等城兵民“死亡载途，哭声震野，民怨而军益不振”。因此，金兵未遇任何抵抗，“如入无人之境”，二十三日即抵达宁远城郊。宁远只有明兵万余，被金兵重重围困，孤悬关外，与外界的所有联系均已中断，“中外谓宁远必不守”。
努尔哈赤遣被俘汉人入城，谕告城主宁前道袁崇焕说：“吾以二十万众攻此城，破之必矣，尔众官若降，即封以高爵。”遭袁严辞拒绝。正月二十四日，努尔哈赤下令，全军猛烈进攻。袁崇焕率领兵民拼死反抗，“枪炮药罐雷石齐下”，十数门大炮不断燃放，“周而不停，每炮所中，糜烂可数里”，又将被褥裹上火药，卷成一捆捆，投掷城下，发下点燃的火箭，“火星所及，无不糜烂”，击毙烧伤了大量金兵。努尔哈赤连攻两天，未能克城，伤亡惨重，“攻具焚弃，丧失殆尽”，无可奈何，乃遣三等副将武纳格率蒙古兵往攻宁远南十六里明军屯贮粮草的觉华岛，尽杀守兵七千，焚烧粮草千余堆和二千余只船。二十七日，努尔哈赤率军撤围，于二月初九日回到沈阳。著名的宁远之战，以明军的胜利金兵的失败而结束。
努尔哈赤自二十五岁以遗甲十三副起兵以来，身经百战，驰骋疆场四十二年，一贯以少胜多，铁骑到处，无坚不摧，攻无不克，屡败明军，所向披靡，从未遇阻，为什么这次以数倍于敌的强大军队，竟不能打败区区万余明兵，竟攻不下远远不如沈阳、辽阳坚固的宁远孤城？为什么他这位久经沙场的无敌君汗，竟败在初次领兵的进士出身的小小宁前道袁崇焕手下？他和八旗官将不能不认真思考这一问题。
天命十一年三月初三日，即宁远之败以后的第三十七天，努尔哈赤讲了这样一段话：
吾筹虑之事甚多，意者朕或倦勤而不留心于治道欤？国势安危民情甘苦而不省察欤？功勋正直之人有所颠倒欤？再思吾子嗣中果有效吾尽心为国者否？大臣等果俱勤谨于政事否？
紧接着，三月十九日汉官刘学成上奏，向努尔哈赤呈述金兵失败的原因并提出了四条建议。他说：
汗不到半日即克沈阳，一日攻取辽东，其余之城无数，为何今日两天还未攻占宁远，并非辽东、沈阳之人少于宁远，亦非庸懦，也非枪炮少而钝劣。汗自占辽东之后，步卒骑兵三年之久未曾征战，兵之额真怠惰，士无斗志，车梯藤牌不良，兵器已不锐利。汗轻视宁远，故天使汗劳苦。……我无报恩之处，故奏述所思四项建言：不惜千金赏赐有功之人，无功者即系亲戚亦不免（罪），赏罚分明，将成大事。此其一。古云使功不如使过。辽东之人欲叛逃，是有罪之人，焉能尽杀，如若率之征战，以尼堪攻尼堪，有益于诸申。此其二。攻占土地之后，仍旧维持原制，与毁坏相比，乃是上策。
概括起来，努尔哈赤的宁远之败，首先是由于在政治上犯了严重错误。第一，他不该从“恩养尼堪”转变为滥施屠戮大杀辽民，“不论贫富，均皆诛戮”，杀人越多，民心越恨，反抗愈烈。第二，他从任用汉官、依靠汉官，错误地改为怀疑、排斥、歧视汉官，失去了大部分汉官对金的支持。第三，内争纷起，疑案迭出，伤人太多。以最高领导集团来说，从大贝勒代善、二贝勒阿敏、三贝勒莽古尔泰、四贝勒皇太极这四大贝勒起，到斋桑古、德格类、济尔哈朗、岳讬、硕讬等 “执政贝勒”，都分别遭到努尔哈赤训斥和处罚。八旗高级官将，如达尔汉辖、阿敦、乌尔古岱、额尔德尼、巴笃礼等督堂、总兵官、大巴克什，或斩或囚，或降职革任，波动也不小。这样一来，汗威无比，群臣畏惧，三缄其口，努尔哈赤成为一个真正的孤家寡人，使得他不知下情，难辨是非，越弄越糟。在军事上，他骄傲轻敌，思想僵化，面对宁远坚城，他竟冒险硬攻，以弓矢对枪炮，以血肉之躯迎炮弹。而明军统帅袁崇焕却发挥所长，克服所短，用西洋大炮对付八旗劲旅的戈矛弓箭，以凭城死守来避开善于野战的金兵冲杀，用坚壁清野的办法来制服掠粮养军的金兵。
宁远之败，给努尔哈赤以沉重打击，使他“大怀忿恨而回”。战阵劳累，忧愤交加，积恨成疾，兼之进攻宁远时所负之伤又未痊愈，痈疽发作，天命十一年八月十一日，这位曾经叱咤风云、威震四方的常胜汗，这位实现了统一女真各部大业的后金开国之主，这位为多民族祖国的壮大和中华民族的发展建树了丰功伟绩的满族领袖、清朝始祖努尔哈赤，在离沈阳四十里的叆鸡堡逝世，享年六十八岁。天聪三年（1629）葬于沈阳石嘴头山福陵，初尊谥为武皇帝，庙号太祖，后改谥为高皇帝。