自从永历帝被孙可望接到安龙后，一直过着寄人篱下的生活。孙可望“自居贵州省城，大造宫殿，设立文武百官”，“初以天子为名，实挟之以自私也”。朱由榔为了保住帝位，与大学士吴贞毓密谋，派使臣往广西召李定国护驾。顺治十年（1653）十一月，李定国接密敕后，表示：“臣定国一日未死，宁令陛下久蒙幽辱，幸稍忍待之。臣兄事可望有年，宁负友必不负君。”并告知“俟恢复粤东，即来迎驾”。不料文安侯马吉翔为讨好孙可望，将此事具告。可望便以“欺君误国，盗宝矫诏”的罪名，处死吴贞毓等十八名大臣。从此，他更加跋扈，为防备李定国返滇，派刘镇国、关有才屯兵田州（广西田阳），加以阻止。
新会之战的失败，也使李定国无法在两广发展。中书金公趾（即金维新）便以《三国演义》中诸葛亮翦除奸雄的故事，劝他回师滇黔。顺治十二年，永历帝又一次派使臣赴南宁告可望“僭逼”之事。李定国接血字诏书，“伏地痛哭不能起”，表示“臣誓死为陛下除逆臣，后议恢复”。此时洪承畴正用“两粤合剿”之策，全力压缩南宁，定国备受威胁，于是他决计回黔。翌年正月，定国火速赴田州，守军“但闻西府驾至，皆胆落跪迎”，关有才、刘镇国逃跑。孙可望为长期控制永历帝，又立即派出白文选迁永历于贵阳。白文选不满此举，便以“舆徒不集”为理由，拖延移跸时间。正月二十二日，李定国至安龙，“君臣相抱持痛哭”，定国“密誓效命，背出所刺‘尽忠报国’四字示廷臣，咸啧啧忠臣”。经商议，决定迁朝廷入滇。
当时，刘文秀和孙可望亲信王尚礼、王自奇、贺九仪等均驻云南，兵力合共五万。二月十一日，定国抵曲靖，云南守将议论要以兵拒。刘文秀私下会李定国，说：“吾辈以秦王为董卓，但恐诛卓之后，又有曹瞒。”定国指天为誓，决不学孙可望。于是两人合计，“迎驾本秦王意，宜一力为之”，瞒住孙可望亲信，平安入滇。永历帝改昆明为“滇都”，封李定国为晋王，刘文秀为蜀王，白文选为巩国公，“事权专归定国”。
李定国虽掌兵马大权，但“小心臣节，进奉极丰”，又用人不当，金维新被授予吏部侍郎兼都察院，“群小争趋之”，佞臣马吉翔“叩首颂定国千古无两，青史流芳……不一日而内外大权在掌握焉”。永历朝的腐败之气已在腐蚀着李定国。
但对待孙可望，李定国仍从抗清大局出发，希望和解。他曾请刘文秀“敕书告可望”，遭拒绝，又送孙可望妻子归黔，仍未达和解。他还不甘心，顺治十四年五月，派白文选入黔议和，孙可望竟“拘文选，夺其兵”。又派孙可望旧部张虎去说情，临行永历帝“赐虎金簪，令从中开导”。张虎两面三刀，见可望诡称：“上赐金簪，令我密行刺也”。可望大怒，联络王自奇、王尚礼、关有才为内应，内战终于由孙可望挑起。
大西军绝大多数将士反对内战，孙可望部将马进忠、马宝、马惟兴密谋帮李定国，一致要求还白文选兵权。孙可望不知是计，便任命白文选为征逆招讨大将军，马宝为先锋，自己另率一军随其后，合兵十四万，以“清君侧”之名出师。
九月，孙军抵交水（云南沾益），李定国、刘文秀领五万人抵挡，因兵力悬殊，人心浮动。这时白文选来告：“宜速出兵交战，诸将已有约，宜出兵决战，稍迟则谋泄不可为。”李定国才下了交战决心。孙可望估计昆明空虚，又派马宝、张胜前往偷袭，与王尚礼里应外合，马宝又告李定国。九月十九日，双方在交水河畔会战，白文选率铁骑直冲马惟兴营，马军却掉头冲向孙可望营。孙可望大惊失色：“诸将皆叛乎”，落荒而逃。李定国挥师前进，“诸营皆欢呼‘迎晋王’，所向瓦解”。刘文秀、白文选追孙可望溃卒，李定国还师昆明，结果马宝反正，张胜被擒，王尚礼自尽，内战平息。
孙可望倒行逆施，众叛亲离，从者仅数十骑，“所过镇将皆闭门不纳”。时冯双礼守黔，佯装追兵到，可望又如丧家之犬，携妻子财宝投降洪承畴。清廷封他“义王”，但又戒备他，于顺治十七年十一月，借围猎之机，将他射死。