顺治九年（明永历六年，1652）春，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，进攻贵州，命吴三桂由嘉定（四川乐山）出叙州（四川宜昌）进攻川南。清廷的目的是要用两路夹击之策，实现对大西军抗清基地的包围。面对紧迫局势，李定国给孙可望写信，要求出兵湖广，粉碎清兵围剿。孙可望表示同意，决定大西军兵分两路出击，北路军以刘文秀为主将，白文选、王复臣为副将，进攻四川；东路军以李定国为主将，马进忠、冯双礼为副将，进攻湖南。孙可望则统率“驾前军”留守滇黔，大西军从此开始与清军主力正面交锋。
三月，李定国率步骑八万和五十头战象出征。临行前订“兵行五要：一不杀人，二不放火，三不奸淫，四不宰耕牛，五不抢财货”，有力地保证了军纪和部队战斗力。五月，北路军连克沅（湖南芷江）、靖（湖南靖县）、武岗诸州。镇守宝庆（湖南邵阳）的清将沈永忠急忙向孔有德告急，孔有德从桂林分兵救援。李定国抢在援敌之前，从枫木岭渡江直取宝庆，消灭清军五千。
六月，李定国出兵祁阳，准备夺取广西的门户全州，消灭桂林孔有德。他兵分三路，由冯双礼率左路取全州，张胜率右路攻严关（广西兴安县严关乡），自己亲率一路攻桂林外围据点，然后三路合攻桂林。在桂林之役中，大西军发扬了勇猛顽强，速战速决的传统战术。左路出奇制胜，很快攻克全州，李定国当机立断，命令部队勿入全州，与自己合兵推进，直趋严关。这个英明的决策为取得桂林大捷打下了基础。
严关位于桂林以北，抢占它便扼住了桂林的通道。六月三十日，清军来夺严关，大西军奋勇抵抗，“象亦突阵，王师大奔，死亡不可胜计，横尸遍野”。七月初一，孔有德又率精锐来攻，只见“兵未交而象阵前列，劲卒山拥，尘沙蔽日，马闻象鸣皆颠厥，有德众遂奔，掩杀大败”，只有孔有德一人逃回桂林城。大西军乘胜追至桂林，将城包围。七月初四，大西军登云梯攻城，孔有德额头已中一箭，他自知走投无路，便“聚其宝玩于一室，手刃爱姬，遂闭户，自焚死”。仅有一女孔四贞逃脱。
桂林大捷后，广西全境很快被收复，有些地区的百姓，不等大西军到，便自动将清军驱逐，李定国“下令无妄杀，抚安孑遗之黎庶”，明将胡一青、赵印选、马宝等相继归顺李定国。为此，李定国在桂林七星岩摆下酒宴，庆祝胜利。他对明兵部尚书刘远生说：“文、张诸公（指文天祥、张世杰）其精忠浩气，固足以光昭青史，为天地生色，然吾侪之对于国家，窃不愿有此结果也。”表达了他决心收复被清军占领的土地，恢复明朝的志向。
八月，李定国以明巡抚徐天佑守桂林，又率军北上直捣湖南，连取全州、永州（湖南零陵）。九月，李定国进攻衡州（湖南衡阳），守将沈永忠再次弃城逃跑，长沙巡抚金廷献沿长沙逃至郫州，监司以下官员都逃遁一空，“兵锋未至，千里无人”。李定国在衡州安设官员，休整部队，准备继续北进。
同时，李定国又命令马宝率广西明军东取阳山、连州，占领广东西北部，派马进忠、冯双礼北取长沙，攻占常德、岳州，命高文贵东进江西，连下永新、安福、永宁、龙泉，围攻赣西重镇吉安。李定国“兵出凡七月，复郡十六，州二，辟地将三千里”。取得了史称湘桂大捷的胜利。
李定国的部队不仅战斗力强，而且纪律严明。明遗老李寄描述说：“定国兵律极严，驻师半载（指在长沙），居民不知有兵，入市输买。定国所将半为罗倮傜佬，虽其士官极难钤束，何定国御之有法也。”
清军在湖广接连失利，使清政府大为震惊，急忙命洪承畴经略湖广、云贵、两广，趋长沙。十一月，清廷又派敬谨亲王尼堪任定远大将军，率领三贝勒、八固山共十五万精兵朝长沙扑来。面对强敌，李定国进行了周密的布署：大西军暂退出长沙，引诱清兵渡湘江，将冯双礼、马进忠部埋伏白杲市，待清兵过衡山，李定国从蒸水（衡山西南）正面攻击，冯、马二将背后出击，两军相夹，合歼尼堪。但这一计划却被冯双礼透露给孙可望，孙可望“不欲定国之成功，而思陷之败死”。密令冯双礼退出伏击，马进忠见状也撤离了战场。
十一月十九日，尼堪进抵衡州，李定国在蒸水率军出击，接着转战到城北香草庵、草街，不分胜负，为此李定国准备采用伏击战术。二十四日，双方再战，李定国佯装败退，尼堪紧追不舍，追至演武亭，一声炮响，大西军伏兵四起，团团围住尼堪，李定国手举大刀，将尼堪一劈两半。清军失去主帅，大败而逃。李定国缴获了尼堪的铠甲、绣旗，正准备乘胜追击，才发现冯双礼、马进忠未到，派人侦察说已走湘乡。李定国才知自己是孤军作战，无法扩大战果，只得收兵向武岗转移。衡州战役后，李定国叫人绘制孔有德、尼堪画像，刊布粤楚，“露布告捷”。
桂林、衡州两次大捷，使“清君臣闻警，上下震动，闻定国名，股栗战惧，有弃湘、粤、桂、赣、川、滇、黔七省与帝媾和之议”。李定国出征不足一年，纵横数省，收复湘、桂，击败清军数十万，掀起了继1647年第一次抗清**后的第二次抗清**。黄宗羲赞道：“逮夫李定国桂林、衡阳之战，两蹶名王，天下震动。此万历戊午以来全盛天下所不能有。”