顺治三年（1646）十一月，明广西巡抚瞿式耜拥立桂王朱由榔在肇庆称帝，年号永历，建立南明最后一个小朝廷。孙可望早将“联明抗清”扔到脑后，妄图割据云南，独霸一方。李定国义正辞严地对他说：“肇庆已有君，永历其年号也，不度德量力，妄自尊大，其欲自取灭亡乎？”碍于李定国、刘文秀实力雄厚，孙可望只得打消了“独裁”野心，但内心却耿耿于怀。明云南副使、孙可望的同乡杨畏知窥透孙可望的心思，怂恿说：“王与三将军比肩并起，不借虚名，无以詟众……今桂藩在肇庆，王其无意乎？”孙可望暗想：“名号既正，挟天子以令之，同类必不敢我抗。”遂于顺治六年四月派杨畏知为正使，与永历帝谈判“联合恢剿”，并要求封为秦王。李定国虽“揣知其奸”，但为实现“联明抗清”的愿望，“姑因之以自达”。
但是孙可望的要求却被永历帝及其臣属拒绝，孙可望在任僎的撺掇下，于顺治七年八月自称“秦王”，“改云南为云兴省，铸铜币兴朝通宝”。李定国对此很不满。
九月，孙可望率军入贵州，并分兵规取川南，扩充根据地。李定国被派进攻安顺，明威清道黄应运乘机游说：“若借三百年天子之名号，加以将军之神威，统率罴虎，扫荡不庭……天下谁敌将军者”，于是李定国与之“歃血，誓扶明室无二心”。孙可望得知此事，将黄应运处死，李定国“心怨之”，二人矛盾愈益加深。
很快贵州被平定，孙可望自往贵州，留李定国固守云南。李定国加紧练兵，准备东进，刘文秀平定了川南，大西军又建立起以云贵为中心的新基地。
然而永历小朝廷的处境却江河日下。顺治六年清军攻占湖南，翌年又攻占桂林，瞿式耜壮烈就义，朱由榔逃到梧州又逃南宁，只得依靠大西军这唯一的一支力量了。
顺治八年初，朱由榔派使臣前往贵州，封孙可望为冀王，但孙“犹不受”。李定国等劝孙可望仍派杨畏知与明谈判，孙虽然表面答应，暗地却派出精兵赴南宁，杀死五大臣，逼迫朱由榔改封他为秦王。
年底南宁又陷落，朱由榔仓皇逃到濑湍。顺治九年正月，孙可望派人将永历帝接到贵州安龙所，改名安龙府。答应每年向永历“致银八千两，米百石”，而永历帝允许孙可望今后“大小战争，诛斩封奏，先行后奏”。这样，大西军与永历政权的联合抗清阵线才正式建立。
留在云南的李定国，为了“联明抗清”，继续实行政治和经济改革，减轻百姓的负担，使滇南出现“外则土司敛迹，内则物阜民安”的大好局面。他终日操练兵马，制造盔甲，训练象队，一年内练就精兵三万。还举行了生童考试，对考中秀才者，发给赏钱三百串，鼓励大家“用心读书，不日开复地方，就有你们做官了”。随着联明抗清阵线的形成，李定国已做好了进攻的充分准备。