甲羟戊酸尿症为胆固醇和类异戊二烯生物合成障碍所致，但其最初底物为亮氨酸分解代谢线粒体途径中间产物3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A，故仍归为支链有机酸尿症。在胆固醇生物合成途径的第二步，甲羟戊酸激酶催化甲羟戊酸的5-羟基基团与ATP磷酸化形成3-R-甲羟戊酸-5-磷酸。本症最显著的生化异常为尿中甲羟戊酸排泄极度增高，正常儿童尿排泄量低于0。3mmol/mole肌酐。重症病人尿甲羟戊酸排泄量为3 000～56000mmoL/mole肌酐，或为正常的20000～200000倍。轻型病例尿中排泄量为900～1700mmol，但仍为正常的3000～6000倍。其他支链有机酸尿症多由于分解代谢途径障碍，在急性期尿中代谢产物大量排出同时伴有酸中毒，而甲羟戊酸尿症是由于合成代谢通路障碍，故病人尿中甲羟戊酸排泄量相当稳定。由于缺少终末合成产物对3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的反馈抑制，甲羟戊酸产生增加并大量经肾脏排出。重型病人血浆甲羟戊酸水平显著增高，达38～542μM，而正常水平低于0。04μM。尽管甲羟戊酸水平1000～13000倍于正常，但其绝对浓度尚不至于引起代谢性酸中毒。本症病例尿中未检出甲羟戊酸以外的其它异常代谢产物，提示其未经进一步代谢而被肾脏迅速清除。
患者成纤维细胞、淋巴细胞和淋巴母细胞溶解物中甲羟戊酸-5-磷酸和甲羟戊酸-5-焦磷酸合成显著减少，提示甲羟戊酸激酶缺乏。病人甲羟戊酸激酶残余活性为正常的1%～15%，但残余酶活性与临床严重程度无关。杂合子成纤维细胞和淋巴母细胞中甲羟戊酸激酶活性介于正常与病人之间。病人血胆固醇水平正常，表明其胆固醇合成未受显著影响。甲羟戊酸尿症属常染色体隐性遗传，人甲羟戊酸激酶cDNA已被克隆，编码一个396个氨基酸，42。45kDa的蛋白质，基因定位在12号染色体。在一例甲羟戊酸尿症杂合子检测到在902号核苷酸发生单个碱基替换（A→C），使编码氨基酸由精氨酸转变成苏氨酸，但在其他病例中未检测到此变异。
【临床表现】甲羟戊酸尿症临床异质性明显，可为严重致死性疾病或仅有轻微症状。多数病人有严重生长发育不良、精神运动性迟缓、肌张力低下和反复发作的高热伴有皮疹、呕吐或腹泻等。约半数病人有共济失调、脑萎缩、脾大和特殊面容，包括长头畸形、三角面容、眼下斜、耳位低下且大而后翻。三例病人有白内障。有三例病人分别于6月、21月和4岁夭折。一例轻症病人有肌张力低下、小脑共济失调、肌肉发育不良和肌酸激酶升高。临床严重程度似乎与尿中甲羟戊酸排泄增高程度相关。
由于肾脏对甲羟戊酸的高廓清率，故虽有大量甲羟戊酸产生但不至于发生代谢性酸中毒。病人无乳酸血症和肌肉线粒体异常。本病原发缺陷为类异戊二烯和胆固醇生物合成障碍，但患者血清胆固醇水平一般为正常或稍低，类固醇类水平亦正常。