小儿阵发性睡眠性血红蛋白尿症简介：
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种后天获得性造血干细胞基因突变导致红细胞膜病变而引起的慢性溶血性疾病，临床上以间歇发作的血管内溶血、血红蛋白尿、睡眠后溶血加重为特点。男女均可发病，男性较多。多见于青壮年，小儿时期极少见。
部位：全身
科室：输血科 小儿科
症状：贫血、腹痛、血红蛋白尿、贫血、腹痛、血红蛋白尿、发热 低分子蛋白尿、新生儿蛋白尿、婴幼儿睡眠时经常翻动、反复摇头、发作性睡眠、褐色尿
检查项目：多导睡眠监测、血红蛋白C晶体包涵体试验、不稳定血红蛋白、多导睡眠监测、血红蛋白C晶体包涵体试验、不稳定血红蛋白 血红蛋白溶解度、血浆正铁血红蛋白、血液及骨髓细菌培养、总胆红素（TBIL,STB）、叠氮高铁血红蛋白、尿血红蛋白定性
相关疾病：遗传性高铁血红蛋白血症、乳糜尿、再生障碍性贫血 冷凝集素综合征、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血
小儿阵发性睡眠性血红蛋白尿症原因：
一、发病原因
目前认为，PNH的病因在于后天获得性造血干细胞基因突变。PNH病人外周血中，正常和异常红细胞、粒细胞、单核细胞和血小板同时存在，提示异常细胞起源于骨髓中的一个克隆。早有研究发现，有G6PD变异的女性杂合子病人可见到异常的PNH红细胞均具有一个同工酶。该酶基因位于X染色体上，因而推测，这些异常细胞起源于具有上述同工酶的单一祖细胞。这一发现及近年来的大量研究均有力支持异常细胞群起源于单一祖细胞的观点。导致造血干细胞发生基因突变的确切原因尚不清楚。临床上PNH与再生障碍性贫血可相互转化或同时存在，因而推测可能的发病机制是：某种致突变源使造血干细胞发生突变，加上病毒、某些药物等因素导致免疫功能失调，使正常的造血干细胞受损而减少，突变的造血干细胞有机会增殖而发病。这一学说尚需研究证实。
二、发病机制
1.病理生理
PNH的病理生理主要与细胞膜表面缺乏一组糖肌醇磷脂（GPI）连接蛋白有关；而GPI连接蛋白的缺乏又继发于GPI锚合成缺陷。
（1）GPI锚合成缺陷：几乎所有PNH病人都有pig/α基因（定位于Xp22）异常。该基因缺陷可引起N-乙酰葡萄糖胺不能加到磷脂酰肌醇上，因而最终不能形成完整的GPI锚。
（2）GPI连接蛋白缺陷：目前发现，PNH病人异常细胞上至少有15种蛋白质发生不同程度的缺乏，此与异常细胞的功能有着密切关系。此类蛋白质可分为补体防御蛋白、免疫分子、酶类、受体类及功能未知的粒细胞蛋白质类等。
2.发病机制
目前认为，PNH病人的红细胞对补体的溶血作用敏感性增强的主要原因是细胞膜缺乏CD55和CD59两种膜蛋白，从而导致对膜表面补体活化的调控作用减弱。CD55又称衰变加速因子（decay accelerating factor，DAF），能增加转化酶复合物解离或衰变的速度。异常PNH细胞膜上CD55的缺乏使转化酶活性增高，因此导致更多的C3沉积于膜上。 CD59又称反应性溶血膜抑制物（membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL），能抑制补体活化过程中C8和C9之间的相互作用。PNH红细胞上的CD59缺乏可导致红细胞对补体溶血作用的敏感性增强；但 PNH异常血小板上的CD59缺乏并不导致血小板破坏，而主要在PNH并发静脉血栓形成中起作用。因为PNH血小板上多聚C9复合物的形成调节障碍，所以有更多的C9复合物插入膜中，产生更多的血栓素，而PNH的异常血小板又对血栓素的反应特别敏感，所以PNH病人易于并发血栓形成。
PNH病人粒细胞上Fcγ受体Ⅲα（CDl6a）缺乏可以使病人易于感染，特别是血源性感染。乙酰胆碱酯酶活性降低是本病特征之一。PNH红细胞乙酰胆碱酯酶活性降低程度与病情轻重相平行。目前认为，该酶活性降低可能继发于红细胞膜脂质异常，与溶血的发生无关。PNH细胞其他蛋白质，如CD58、 CD14、CDw52、乙酰胆碱酯酶、白细胞碱性磷酸酶、尿激酶受体、叶酸受体等丢失的意义不明。
3.PNH红细胞分为3种
（1）极敏感红细胞：它对补体溶血的敏感性为正常红细胞的25～30倍。
（2）中度敏感红细胞：它对补体的敏感性较正常红细胞高3～5倍。
（3）正常红细胞。
临床上，约78%PNK病人同时存在（1）和（3）两种细胞，约9%同时存在（1）和（2）两种细胞，其余病人同时存在（2）及（3）两种细胞，极少数病人只有（2）细胞。临床表现的严重程度与（1）细胞群所占比例的多少有关。
一般情况下，当（1）细胞占20%～50%时即可发生血红蛋白尿，但（2）细胞所占比例虽然高，其临床表现则大多较轻，可不出现血红蛋白尿。此外，一些病人的敏感红细胞所占比例可以随病情发展而改变；有的病人经数月或数年后，敏感红细胞所占比例减少，病情也随之减轻或缓解。
4.诱发溶血因素
本病在睡眠时病情加重，其原因未明，目前认为可能因睡眠时血流缓慢，组织和器官内酸度升高，使血液趋于酸性而致溶血。此外，感染、特别是病毒性感染、药物（如阿司匹林、氯丙嗪、氯化铵、呋喃坦啶、铁剂等）、输血、手术、劳累、精神创伤等均可诱发溶血。
小儿阵发性睡眠性血红蛋白尿症症状：
起病缓慢，首发症状为轻重不等的贫血，多数病人有血红蛋白尿，其尿呈酱油色或棕色，但有25%病人在病程中始终无血红蛋白尿。血红蛋白尿多在夜间睡眠后发生，清晨睡醒时较重，下午较轻，白天睡眠也可致发作。发作时常伴有寒战、发热、头痛、腹痛、腰痛等症状。血红蛋白尿的发作情况差别很大，有的仅偶然发作，有的发作频繁，并常伴有黄疸。发作的诱因以感染为多见，药物、输血反应、疲劳和手术等均可诱发。溶血的量与许多因素有关
1.异常克隆的大小
血液循环中补体敏感红细胞的所占比率差异很大，1%～90%。这些细胞都有发生溶血的危险。
2.红细胞的异常程度
差异也很大，这与细胞膜表面补体防御蛋白的含量差异较大有关。
3.补体活化的程度
感染、输血反应等均可引起补体活化，特征性的睡眠性溶血可能是由于内毒素经肠道吸收而致补体活化有关。长期血红蛋白尿可引起肾内含铁血黄素沉着，而致含铁血黄素尿。长期的血红蛋白尿和含铁血黄素尿又可使体内铁丢失，而致缺铁性贫血。有些病人由于血小板的减少及其功能异常，而有出血倾向，如齿龈出血、鼻出血和皮肤出血等。血红蛋白尿频繁发作者，由于长期红细胞破坏过多或输血过多可致轻度黄疸或皮肤色素沉着。肝脾常轻度肿大。有些病人在病程中可出现再生障碍性贫血的临床表现。少数病人可转变为急性白血病或骨髓纤维化。 根据溶血性贫血的临床表现，血红蛋白尿和酸溶血试验阳性，即可确诊。对于表现为增生低下性贫血而溶血的证据不明显者，需追踪观察才能明确诊断。我国目前制定的PNH诊断标准及再障-PNH综合征的诊断标准如下。
小儿阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断：
1.PNH诊断标准
（1）临床表现：符合PNH。
（2）实验室检查：Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项实验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断
①两项以上阳性。
②一项阳性，但须具备下列条件：两次以上阳性，或1次阳性，但操作正规有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者；有溶血的其他直接或间接证据，有肯定的血红蛋白尿出现；能除外其他溶血特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症和阵发性冷性血红蛋白尿症等。
2.再障-PNH综合征诊断标准
凡再障转化为PNH，或PNH转化为再障，或兼有两病特征者，均属再障-PNH综合征。为表明两病发生先后，或兼有两病特征时，临床表现以何者为主，可将本综合征再分为4种情况，能分辨者应予标明
（1）再障-PNH：指原有肯定有再障（而非未能诊断的PNH早期表现），转为可确定的PNH，再障的表现已不明显。
（2）PNH-再障：指原有肯定的PNH（而非下述的第4类），转为明确的再障，PNH的表现已不明显。
（3）PNH伴有再障特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以PNH为主但伴有1个或1个以上部位骨髓增生低下、巨核细胞、网织红细胞不增高等再障表现者。
（4）再障伴有PNH特征：只临床及实验室检查所见均说明病情人以再障为主，但伴有PNH的有关化验结果阳性者。
鉴别：
本病应与再生障碍性贫血、自身免疫性贫血、骨髓增生异常综合征（MDS）、营养性巨幼细胞性贫血和其他原因所致的血红蛋白尿鉴别。一般根据上述各病的临床和实验室检查特点不难作出鉴别。如果再障病人骨髓增生低下，而又能查出类似PNH的异常红细胞，或有PNH临床表现和实验室检查所见而骨髓增生低下者，应怀疑再障-PNH综合征。一些MDS病人也可出现类似PNH的异常血细胞，但其基本特点和病情的发展仍以MDS为主，很少发生典型血红蛋白尿或出现 PNH表现。
小儿阵发性睡眠性血红蛋白尿症并发症：
由于长期溶血，可致胆石症。本病的血小板膜与血浆补体的相互作用失常，导致血液高凝状态而引起血栓形成，以下肢静脉和肠系膜静脉的血栓形成较为多见，腹部静脉栓塞时出现类似急腹症的剧烈腹痛。若门静脉栓塞，可引起门脉高压甚至肝功能衰竭。长期血红蛋白尿可引起肾内含铁血黄素沉着，而致含铁血黄素尿。长期的血红蛋白尿和含铁血黄素尿又可使体内铁丢失，而致缺铁性贫血。由于血小板减少及其功能异常，而有出血倾向。由于长期红细胞破坏过多或输血过多可致黄疸或皮肤色素沉着，肝脾肿大。有些可出现再生障碍性贫血的临床表现，少数病人可转变为急性白血病或骨髓纤维化。
小儿阵发性睡眠性血红蛋白尿症治疗：
西医治疗
尚无特效治疗。部分病人可有一段时间全无症状，这段时间内不需要治疗，但应注意避免过敏??及蛋白尿的发作。
1.溶血的治疗
在急性溶血发作时用泼尼松1～2mg/（kg·d）治疗，可减轻溶血，至少需服药2周以上，疗效出现后，可给小剂量0.3～0.5mg/（kg·d）维持。维生素E有稳定红细胞膜和防止溶血作用，每天肌注100mg或口服100mg/次，3次/d，经3～4周后溶血现象减轻、红细胞和血红蛋白增高。
2.贫血的治疗
（1）输血：贫血明显者可输血，但不宜输全血，这是因为全血中的白细胞能激活补体，促进溶血。此外，血浆中的ABO凝集素也可能破坏病人的补体敏感红细胞。一般可输入经生理盐水洗涤3次的红细胞，输入红细胞不仅可纠正贫血，而且还可间接抑制造血，使骨髓减少产生补体敏感的红细胞，从而减轻溶血。
（2）雄激素的使用：有刺激红细胞生成作用，可用氟甲睾酮（氟羟甲基睾丸酮），剂量为1～2mg/（kg·d），产生疗效后用小剂量维持（10～30mg/d）。也可用丙酸睾酮，但在治疗前和治疗中应检查肝功能，本病可能有肝功能损害，应予注意。
（3）补铁：如有缺铁，可补铁。但应注意，铁剂可诱发溶血，这可能与铁剂刺激骨髓产生对补体敏感的红细胞而致溶血加速有关。补铁宜用小剂量铁剂。有人主张在给铁剂治疗前先输血，以抑制红细胞的生成，可防止溶血加重。
3.骨髓移植
有较好的疗效，为根治本病提供了新手段。目前正在进一步研究中。
4.基因治疗
随着对PNH异常基因的认识，使用基因治疗PNH有可能成为一种新的疗法。目前处于研究阶段。
5.其他
此外，每次用6%右旋糖酐10～20ml/kg静脉滴注，有暂时减轻溶血作用。并发急性血栓形成时，可用溶栓剂（如链激酶、尿激酶等）治疗。一旦转安，可用肝素治疗。之后，可用抗凝剂华法林衍生物或双香豆素治疗。脾切除无效。
小儿阵发性睡眠性血红蛋白尿症预防：
引起造血干细胞发生获得性基因突变的确切病因目前尚不清楚，感染、特别是病毒感染，药物（如阿司匹林、氯丙嗪、氯化铵、呋喃坦啶、铁剂等）、输血、手术、劳累、精神创伤等均可诱发溶血。因此，防治上述诱因有利于预防疾病的发作。