贞观初期，边疆上存在着两个威胁力量，一是北部的突厥，一是西部的吐谷浑，而突厥对唐的威胁尤为严重。
唐高祖起兵时，为了取得突厥的支持，一度对颉利可汗称臣。及统一全国后，突厥不断侵扰唐境。太宗即位之初，颉利可汗以为有机可乘，率领重兵进逼长安。太宗亲自领兵隔渭水而阵，指斥颉利背信弃义，颉利无辞以对。在唐军的严加备御下，颉利不敢轻进，结果双方在渭桥上，“刑白马设盟”，突厥被迫退兵。太宗有鉴于此，决心加强军事训练，提高士兵战斗力。每天引数百人在显德殿前教射，亲自临试，对射中的人赏以弓刀、布帛，由此“士卒皆为精锐”。太宗又整顿府兵制度，改天下军府为折冲府。当时共有军府六百三十四，而关中置府二百六十一，“举关中之众以临四方”，足以克敌制胜。
正当唐太宗积极准备反击突厥的时候，突厥汗国由于颉利可汗“纵欲逞暴，诛忠良，暱奸佞”，加剧了统治集团内部及被统治各部族之间的矛盾，又加“塞北霜旱，糇粮乏绝”，给唐朝出兵以有利的时机。贞观三年十一月，太宗以兵部尚书李靖为定襄道行军总管，行并州都督李勣为通汉道行军总管，华州刺史柴绍为金河道行军总管，灵州大都督薛万徹为畅武道行军总管，统军十余万众，分道出击突厥。次年春天，李靖自马邑（今山西朔县）出恶阳岭（今山西平鲁西北），大破颉利于定襄（治大利，今内蒙清水河）。颉利北走碛口（内蒙二连浩特市西南），途经白道（今内蒙呼和浩特西北）。李勣先已伏兵于此，又把颉利打得大败。李靖乘胜追击，李勣又伏兵碛口，堵住颉利逃往大漠的道路，颉利可汗穷蹙被俘，东突厥灭亡。原来隶属于东突厥的各族都举唐太宗为“天可汗”。唐军在这次反击战中，取得了辉煌的胜利。
唐初，吐谷浑虽一度与唐通好，但多次侵扰兰州、凉州等地，阻碍唐与西域的交通。贞观九年（635），太宗命李靖为西海道行军大总管，统率侯君集、李道宗、李大亮诸军进击吐谷浑。李道宗在库山（今青海天峻南库库诺尔岭）击溃了吐谷浑精锐。吐谷浑王伏允逃入沙碛。唐军深入追击，他们克服了高寒缺水的困难，经行了上千里的无人之境，其中侯君集率领的一支军队一直到达柏海（今青海鄂陵湖和札陵湖）。伏允在逃窜中为部下所杀，其子慕容顺降唐。唐军凯旋，从而解除了吐谷浑对河西走廊的威胁。
平定吐谷浑之后，唐太宗继续经营西域，用兵高昌。高昌地处今新疆吐鲁番地区，是通向天山南北的要道。由于高昌依附西突厥，阻绝西域诸国与唐通商，并侵扰唐的伊州（今新疆哈密）。贞观十三年冬，太宗命交河行军大总管、吏部尚书侯君集率军数万人进击高昌。次年八月，唐军越过“地无水草，寒风如刀，热风如烧”，长达二千多里的沙碛，进抵高昌，击破田地城（今新疆鄯善县西南鲁克沁），迅速包围高昌都城。唐军填堑攻城，飞石雨下。在众寡不敌的形势下，高昌王麹智盛被迫出降。唐军取得了高昌三州五县二十二城的地方，以其地为西州，置安西都护府。命郭孝恪为安西都护、西州刺史。
贞观十八年，由于焉耆（今新疆焉耆西南）勾结突厥与唐为敌，郭孝恪经过奏请，亲自率兵平定焉耆。贞观二十一年，唐太宗为完成西域的统一，以阿史那社尔为昆丘道行军大总管，与契苾何力、郭孝恪等，率领大军十万进攻龟兹（都城在今新疆库车）。次年冬，唐军攻下龟兹都城，龟兹王布失毕逃保拨换城（今新疆阿克苏），唐军围攻四十日，城破，生擒布失毕，遂平龟兹。于是设置龟兹、焉耆、于阗（今新疆和田）、疏勒（今新疆克什）四镇，移安西都护府于龟兹以统之，有效地控制了广大的西部边疆，从而促进了中国与西域的经济和文化交流。
唐太宗除用军事力量对付敌对势力外，也用和亲政策保持边疆的安定，而以唐与吐蕃和亲影响最为深远。松赞干布是吐蕃杰出的君主。他向慕汉族文化，于贞观八年遣使入贡，后来又奉表求婚，得到唐太宗的许可。贞观十五年，太宗命礼部尚书、江夏王李道宗护送文成公主前往吐蕃，不仅带去了大量的金银、绸帛、珍宝，还带去了内地先进的农业技术和精美的手工业品，带去了内地的菜种、蚕种以及各种药物和典籍，也带去了大批工匠和乐队。松赞干布对这桩婚事感到异常高兴。为了照顾文成公主的生活习惯，他“别筑城郭宫室而处之”，自己还改服汉人的“纨绮”。文成公主进入吐蕃，对西藏地区经济、文化的发展起了重要的促进作用。
在东北边疆，长期占据辽东一带的高丽，阻挠新罗、百济与唐朝的通使，而且不时侵犯辽西，杀害边民。贞观十八年（644），唐太宗决定进攻高丽，以刑部尚书张亮为平壤道行军大总管，率水军四万，分乘战舰五百艘，自莱州（今山东掖县）渡海趋平壤；以太子詹事、左卫率李世勣为辽东道行军大总管，率步骑六万趍辽东。第二年，李世勣攻下盖牟城（今辽宁抚顺），进攻辽东城（今辽宁辽阳）。张亮袭取卑沙城（今辽宁金县东），曜兵鸭绿江上。唐太宗自统大军，亲到辽东前线督战。唐军攻破辽东城，进军安市（今辽宁海城东南），击败了高丽大将萨延寿、高惠真率领的援军，延寿、惠真降唐。但安市城守甚严，久攻不下。这时天气转冷，粮食将尽，太宗只好下令班师。
正当唐军征辽的时候，漠北的薛延陀乘机侵入河套。贞观二十年，唐太宗派江夏王李道宗等分兵数路，进击薛延陀，将其灭亡，原来服属薛延陀的诸部降唐。次年，唐于铁勒诸部设置六府一州，以各部酋长为都督、刺史。设燕然都护府于西受降城（今内蒙自治区五原县）东南的大单于台，以统新置各府、州。还根据各部酋长的请求，在回纥以南，突厥以北，开了一条“参天可汗道”，置六十八驿，以供往来使者的食宿。唐朝的势力已达到漠北的广大地区。
唐太宗在统一边疆的过程中，采取了比较开明的民族政策。他认为“夷狄亦人耳，其情与中夏不殊。人主患德泽不加，不必猜忌异类。盖德泽洽，则四夷可使如一家；猜忌多，则骨肉不免为仇敌”。因而他很注意改善民族之间的关系，促进了多民族国家形成的历史进程。
唐平东突厥后，将突厥降众安置内地，让他们保持原有的生产和生活习惯，仍以其酋长担任都督等职，统治原有的部众。突厥首领在长安被任为五品以上将军、中郎将的官员有一百多人，“殆与朝士相半”。定居长安的突厥人将近一万家之多。吐谷浑平定以后，仍以慕容氏为可汗。后来又把弘化公主嫁给诺曷钵可汗。
唐太宗对少数民族与汉人民表示同样的关怀。隋末以来，边民多为突厥所掠，北疆平定以后，下令“访求没落之人，赎以货财，给粮递还本贯。其室韦、乌罗护、靺鞨三部人为薛延陀所掠者，亦令赎还”。对汉民“没落外番投化，给复十年”。“四夷降户，附以宽乡，给复十年”。对各族将领都视为一体，不分畛域。当时有不少战功卓著的少数民族将领，如左骁卫大将军阿史那社尔、左领军将军执失思力、右领军将军契苾何力、左屯卫将军阿史那忠、右卫大将军李思摩（即阿史那思摩）等，尤为有名。至于被任为将军而在地方任职的那就更多了。
由于唐太宗大量吸收了各民族的代表人物参加政权，密切了民族关系，促进了各族人民的交往和经济文化的发展。当时突厥与吐谷浑各请互市，他们从内地得到了大量的布帛，而内地“资于戎狄，杂畜被野”，一定程度上解决了“民乏耕牛”的困难。内地的盐、茶、绸缎、文具、饰品与吐蕃的马匹、药材、皮毛等的互市，也十分活跃。特别是文成公主进藏，带去了大量的生活用品、医药、生产工具、蔬菜种子等物品，以及经史、诗文、工艺、医药、历法等书籍，使中原的生产技术和文化传入了吐蕃。在唐朝规模庞大的国学中，学生多达八千余人，其中有不少是西域、吐蕃、渤海等族酋长的子弟。在吐鲁番等地还曾发现《论语》、《史记》、《汉书》、《神农本草》等书的残片。这都说明唐文化对边疆地区的深刻影响。同时，西域的贵族、僧侣、乐工、画师等大量进入内地，带来了不同风格的音乐、舞蹈和绘画艺术。高昌葡萄酒的酿造法和海马葡萄纹的铜镜，也传入内地，并被普遍采用。在“四海宁一”的条件下，正是以汉族为主体的各族人民共同创造了唐代高度发展的经济和文化。