1961年Childs等描述了一例男性婴儿有反复发作的代谢性酮症酸中毒，蛋白质不耐和血浆甘氨酸水平显著增高。之后报道了数百例儿童患者具有类似的临床表现和生化特征。观察发现该类患者多在摄入蛋白饮食后发作，尤其是支链氨基酸、甲硫氨酸和苏氨酸。由于血浆甘氨酸水平增高为最显著的生化异常，故被称为"酮性高甘氨酸血症"。随后的研究表明该病是丙酸分解代谢过程中的一种遗传性缺陷，而并不是原发性甘氨酸利用或生物合成障碍。许多病例有甲基丙二酸血症，少数有β-酮硫解酶缺乏，但从后来报道的病例分析认为该症为丙酰辅酶A羧化酶活性缺乏所致的丙酸血症，因为病人血中有大量丙酸积聚，白细胞中丙酸氧化障碍，成纤维细胞中羧化酶缺陷等。现已知丙酰辅酶A羧化酶缺陷亦见于遗传性生物素代谢缺陷所致的多种生物素依赖性羧化酶缺乏，因此所谓丙酸血症是指一组相关的遗传缺陷。
丙酰辅酶A羧化酶缺乏
【发病机制】患者有显著高甘氨酸血症，但甘氨酸生成和利用均无明显异常。病人血浆缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸水平增高，而酮症酸中毒发作均继发于进食支链氨基酸饮食后，提示本症为支链氨基酸分解代谢异常。患者尿中排出大量丁酮（异亮氨酸分解产物）、戊酮和己酮，这些长链酮类在糖尿病、饥饿或生酮饮食引起的酮症患者尿中不能检测到。丙酸血症婴儿血清丙酸浓度可高达40mg/dl，超过正常婴儿100倍以上。患者尿中丙酸及其衍生物亦显著增高，包括甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸、β-羟基丙酸和α-甲基巴豆酸。其它与丙酸代谢通路无关的异常有高甘氨酸血症、高甘氨酸尿症和高氨血症。
患者细胞提取物中丙酰辅酶A羧化酶活性为正常的1%～5%。研究发现羧化酶分子有α和β两个亚单位，由pccA和pccBC两种突变造成酶缺陷，分别影响两个亚单位，但β亚单位常有部分残留。本症为常染色体隐性遗传。
【临床表现】1961年由Childs和Nyhan等报道的首例患者在生后第一天表现为脱水、嗜睡和昏迷，有严重酸中毒且对碱替代治疗反应缓慢。临床病程以继发于感染或高蛋白饮食后反复发作的酮症酸中毒、发育迟缓、EEG异常和骨质疏松症为特征。该患儿在7岁时死亡，之前有一过性中性白细胞减少和血小板减少症。其妹在生后4天出现酮症和酸中毒，但病程较为缓和，在维持低蛋白饮食情况下体格和智力发育均正常。
1968年 Hommes等报道一例男性婴儿患者，在生后60小时出现过度通气、反射消失，在使用大量碳酸氢钠后仍有严重酸中毒，该患儿在生后第5天死亡。其白细胞和血小板均正常，尸检仅见脂肪肝，Purkinje细胞和小脑颗粒层变性。随后的报道发现多数丙酸血症病例在新生儿期出现严重酸中毒，表现为拒食、呕吐、嗜睡和肌张力低下，脱水、惊厥、肝大亦较常见。部分病例发病较晚，表现为急性脑病，或发作性酮症酸中毒，或发育迟缓。曾有一例男性患者在29岁时诊断为丙酸血症，以舞蹈症和痴呆为首发症状。亦有个别患儿培养成纤维细胞中丙酰辅酶A羧化酶几乎完全缺乏，而无任何临床症状。Wolf等分析了65例丙酸血症病例，发现神经系统症状以发育迟缓、惊厥、脑萎缩和EEG异常为主要特征。其它包括肌张力异常、严重舞蹈症和锥体系症状，尤多见于存活较长的病人。