红霉素的不良反应较少，但口服剂量可出现胃肠道刺激作用，如上腹痛、恶心、呕吐、腹泻和食欲下降等，饭后服药可减轻反应。长期服用可损害肝脏，引起血清胆红质和转氨酶增高。及时停药，肝脏功能可恢复正常。极少数小儿服药后身上出现皮疹，停药后即可消退。静脉注射红霉素的浓度过高和速度过快可发生静脉疼痛和静脉炎。
由于此药在酸性环境中不稳定，易被胃酸破坏。因此，最好与碳酸氢钠合用。