准噶尔部首领噶尔丹于康熙二十九年，侵袭内蒙古乌珠穆沁境内，威胁了清朝的安全。康熙帝决定亲征，于六月任命裕亲王福全为抚远大将军，出古北口，命恭亲王常宁为安北大将军出喜峰口。为防止噶尔丹在大兵未到前潜逃，康熙帝特命索额图带领盛京、吉林、科尔沁兵前往巴林，与裕亲王会合，在乌兰布通与噶尔丹进行决战。在击败噶尔丹后，索额图等因未即率兵追剿，而降四级留任。康熙三十五年三月，康熙帝第二次亲征，兵分三路，令将军萨布素率领东三省兵，从东路迎击准噶尔兵；命抚远大将军费扬古、振武将军孙克思等率陕甘兵，从宁夏出西路，截断噶尔丹后路；康熙帝亲率八旗兵，从独石口出中路。索额图在中路率领八旗前锋、察哈尔四旗及汉军、绿旗兵为先锋，并督火器营。五月大将军费扬古自西路抵图拉，康熙帝移营什巴尔台，会议作战方略。索额图主张：宜缓行，以待西路大将军兵。康熙帝率大军驻克鲁伦河，噶尔丹望见御营，拔营逃遁，在昭莫多遭到西路大军截击，噶尔丹军队损失惨重，仅率数十骑逃走。康熙三十六年三月，索额图随康熙帝到宁夏，指挥战事。清军追歼噶尔丹，噶尔丹众叛亲离，走投无路，遂于闰三月十三日在阿察阿木塔地方服毒自杀。康熙帝班师回京，命索额图管理水路设站事务。以索额图此次出征有功，恢复原级。康熙四十年九月，索额图以自己年老，奏准退休，离开了朝廷。心裕代为领侍卫内大臣。