1926年到1927年任国立武昌中山大学筹备委员会委员。1927年他就任蒋介石总司令指挥下的北伐军总政治部副主任。安庆“一二三惨案”之后，蒋介石着手清党，郭沫若在朱德的家里，写下了声讨蒋介石的檄文《请看今日之蒋介石》，指出“蒋介石是流氓地痞、土豪劣绅、贪官污吏、卖国军阀、所有一切反动派——反革命势力的中心力量”，是“一个比吴佩孚、孙传芳、张作霖、张宗昌等还要凶顽、还要狠毒、还要狡狯的刽子手”。随后参加了八一南昌起义，加入中国共产党。蒋旋即通缉郭沫若，1928年2月郭前往日本避难。
流亡日本
1941年郭沫若在重庆天官府七号[1]郭沫若在流亡日本期间，开始研究甲骨文、金文。1930年撰写了《中国古代社会研究》，通过引用当时的历史文献资料与马克思主义关于人类社会学发展规律的论断，证明中国同样经历过原始社会、奴隶社会与封建社会，郭沫若由此在中国开创了唯物史观派，该学派在此后占据了中国学术界的主流地位。
随着以马克思主义为指导纲领的中国共产党走上执政舞台，该书的观点被当作中小学课本的参考教材之一。郭沫若凭借这一时期的甲骨文研究而与王国维、罗振玉、董作宾并称甲骨四堂，并借此于1948年当选为第一届中央研究院院士。
抗战时期
郭沫若在1937年全面抗战爆发后回国。
郭沫若青年时的照片回国后前往南京拜谒蒋介石，然后发表了一篇《蒋委员长会见记》，对蒋介石进行颂扬，但并未请求蒋原谅从前的事情，不久拜见汪精卫。之后担任国民政府军委会政治部第三厅厅长，期间组织了声势浩大的武汉抗战文化运动，发动歌咏、话剧、电影等各界一同宣传抗战。