陈独秀在“五四”前夕在《每周评论》上发表了《20世纪俄罗斯的革命》一文，这时他的思想开始转向科学社会主义。前面说过，李大钊在中国宣传马列主义是第1人，他在1918年下半年即连续发表了《论法俄革命之比较观》、《庶民的胜利》等论文，满腔热忱地讴歌社会主义革命，赞扬马克思、列宁的业绩。
李大钊、陈独秀在《每周评论》和《新青年》上发表的宣传社会主义革命的文章或译文，主要内容有3个方面：一是宣传十月革命的伟大意义，报道战后德国、匈牙利等国无产阶级革命及东方民族解放运动的高涨形势；二是摘译发表马克思、恩格斯的《共产党宣言》，介绍科学社会主义；三是报道国内劳动状况，如北京男女佣工、河南修武煤矿、唐山煤厂、山东东平县佃户等地劳动者的生活状况。
“五四”运动爆发后不久，李大钊在《新青年》上发表了《我的马克思主义观》，这标志着他已经成为中国的第一个马克思主义者。陈独秀向马克思主义者转变虽然比李大钊晚半年多，但紧紧地跟上来了，而且当他一旦转向马克思主义以后，由于他在新文化运动中的重要地位和显赫的声望，他发挥的作用和影响更大。
陈独秀、李大钊不仅通过办刊物来宣传革命，而且还在实践活动方面，积极组织青年人从事革命活动。李大钊在北大创办的马克思主义研究会，以红楼图书馆主任办公室为园地，吸收了邓中夏、高君宇、张国焘、何孟雄、罗章龙、朱务善、赵尔康、秦君等青年学生中的先进分子参加，向他们传播马克思主义的基本理论。北大学生许德珩、邓中夏、黄日葵、高尚德、张国焘、段锡朋、易光嶷等，成立了《国民》杂志社，聘请李大钊为顾问。文科学生傅斯年、罗家伦等发起组织“新潮社”。遇到经济困难时，陈独秀跟他们说：“只要你们有创办的决心和长久支持的志愿，经济方面可以由学校负担。”于是， “新潮社”便宣告成立，并创办《新潮》月刊。
《新潮》和《国民》杂志的创刊，更使新文化运动如火如荼地开展起来。《国民》杂志反帝旗帜鲜明；《新潮》的读者对象主要是中学生，它的宗旨是“把中学生在封建主义顽固分子的毒害下拯救出来”。它的发行数量大，影响面广，时人美誉它是《新青年》的卫星，《每周评论》又是青年人欢喜无量的明灯，仅在北京一地就发行5万多份，其议论之精辟、叙事之简洁为全国新闻之冠。以上几种刊物，对五四运动的发动和发展起了巨大的促进作用和指导作用。
1918年5月21日，北大、高师、高工等校学生2000余人为反对中日协定，破天荒地举行游行请愿活动。
这次游行请愿活动虽然没有结果，但学生认识到必须联合起来，于是北京一部分学生组织了学生救国会，并派出许德珩、易克嶷等人南下联络。他们与天津的北洋大学学生张太雷，工专学生马千里、张传琦、马骏、郭隆真（女）、谌志笃，武汉的恽代英，九江的方志敏，南京的林祖列，上海的张闻天等爱国学生建立联系。学生救国会几乎成为全国性的学生团体了。1919年3月，邓中夏在李大钊的指导下，在北大发起组织平民教育讲演团，一时加入的有39人，宗旨是“增进平民知识，唤起平民之自觉心”。他们在北京的大街小巷作讲演，向平民进行启蒙教育。
第一次世界大战的结局是巴黎和谈。
1918年11月，大战结束，1919年1月，各战胜国在法国巴黎凡尔赛宫举行“和平会议”。中国曾经宣布参加协约国对德宣战，也属战胜国之一，北京政府遂派外交总长陆征祥及顾维钧、王正廷、施肇基、魏宸组5人为全权代表参加巴黎和会。会上，日本代表提出荒谬无理要求：大战前德国在山东的特权，包括铁路、矿产、海底电缆等一切动产及不动产以及筑路开矿权，无条件让给日本。袁世凯曾以日本支持他称帝为条件，接受亡国的“二十一条”，其中便有山东问题。段祺瑞为了武力统一全国，大量向日本借款，派章宗祥和日本政府交换了“中日军事秘密换文”。日本代表在和会上便以“二十一条”和“中日军事秘密换文”为借口提出无理要求。英、法、美等国首脑不顾中国代表的请求，答应将德国在山东掠夺的一切权利全部让予日本，并写进《协约和参战各国对德和约》中去。
巴黎和会上中国外交失败的消息传到国内，国人大为震惊，全国上下奔走呼号，沸沸扬扬。中国人民的感情受到了极大的刺激与挫伤，青年知识分子尤其义愤填膺，怒火中烧。
陈独秀分析了巴黎和会后，一再强调要采取直接行动，对中国进行根本改造。他的言论非常符合激进青年的心意，青年们对他十分敬佩，紧紧地团结在他的周围。正是在他的这些号召的鼓动下，易克嶷、匡互生、罗章龙、吴坚民、宋天放、李梅羹、王复生、刘克俊、夏秀峰、张树荣、吴慎恭、吴学裴、王有德等各院校青年学生，秘密组织了一个行动小组。
这个小组对五四运动的发动起了积极的作用。
1919年5月2日，北大2000余名学生举行集会，抗议巴黎和会。3日，北京各界纷纷集会，讨论山东问题的对策。4日，陈独秀在《每周评论》上发表《两个和会都无用》，说国内的南北和谈会议重在党派的权利；巴黎和会各帝国主义重在本国的权利，这是两个分赃的会议，什么公理，什么永久和平，都成了一文不值的空话。
5月4日，北京十几所学校的学生3000余人，为解决山东问题，举行示威。他们高举大旗从四面八方向天安门广场汇合，旗上大书“外抗强权，内除国贼！”、“还我青岛！”、“取消二十一条！”、“拒绝在巴黎和会上签字！”青年学生一马当先，爱国运动风起云涌，迅速波及到全国20多个省市的150多个大小城市。单是山东一省，先后便有30多座城市的学生和市民投入斗争。
五四运动爆发后不久，北京大学校长蔡元培被迫于5月9日晨秘密离京。陈独秀在沪上的好友料到他在京必多危险，函电促其南下，他气愤地回答说：“我脑筋惨痛已极，极盼政府早日捉我下监处死，不欲生存于此恶浊之社会也。”
6月3日，北京学生团又上街演说，军警狂捕学生170余人，监禁在北大法科的讲堂里，其中大部是北大学生。4日，又有700多学生被捕，关押在北大理科校舍，全国最高学府一时变成了拘留所。
陈独秀在《每周评论》上发表了《研究室与监狱》一文，文章虽不满100字，但字里行间洋溢着战斗的激情和革命乐观主义精神，且富有哲理。其文曰：
世界文明发源地有二：一是科学研究室，一是监狱。
我们青年要立志出了研究室就入监狱，出了监狱就入研究室，这才是人生最高尚优美的生活。从这两处发生的文明，才是真正的文明，才是有生命有价值的文明。
这位五四运动的总司令，便像普通的战士一样，直接行动起来。他起草了《北京市民宣言》，交由胡适译成英文，在夜里同高一涵一起到嵩祝寺旁边一个为北大印讲义的小印刷所去印刷。印完时，已是深夜一点多钟。
《北京市民宣言》印在一页纸上，上半部为汉文，下半部为英文，即：
中华民族乃酷爱和平之民族。今虽备受内外不可忍受之压迫，仍本斯旨，对于政府提出最后最低之要求如下：
（1）对日外交，不抛弃山东省经济上之权利，并取消民国四年、七年两次密约。
（2）免除徐树铮、曹汝霖、陆宗舆、章宗祥、段芝贵、王怀庆6人官职，并驱逐出京。
（3）取消步军统领及警备司令两机关。
（4）北京保安队改由市民组织。
（5）市民须有绝对集会言论自由权。
我市民仍希望和平方法达此目的。倘政府不顾和平，不完全听从市民之希望，我等学生、商人、劳工、军人等，惟有直接行动，以图根本之改造。特此宣言，敬求内外士女谅解斯旨。
（各处接到此宣言，希即复印传布）
陈独秀提出罢免官职的那6个人，其中曹汝霖、陆宗舆、章宗祥3人是卖国贼，曹曾任外交次长、总长，时任交通总长，是“二十一条”签约的代表；章宗祥时任驻日公使，是“中日军事秘密换文”的经办人；陆宗舆时任币制局总裁，签订“二十一条”时，他是驻日公使，也是日本人的一条忠实走狗。学生在五四游行时，队伍冲向赵家楼，找曹汝霖算帐。正巧，曹汝霖、章宗祥从总统府饮宴回来不久，曹汝霖越墙逃走，章宗祥被学生捉住打得鼻青脸肿，趴在地上苦苦求饶。学生们未抓到曹贼，心头怒火难消，便纵火烧了曹宅赵家楼。
徐树铮是段祺瑞的心腹，时任西北筹边使，兼西北边防司令。段芝贵任京畿警备司令、陆军总长。王怀庆任步军统领。这3个人都操有重兵，是段氏皖系军阀的重要成员。罢免这3个人，对皖系军阀，便是釜底抽薪。
《宣言》印好后，陈独秀亲自去散发。他和高一涵一起到中央公园，乘吃茶的人离开茶座时，把《宣言》放在没有人的桌子上，用茶杯压好，吃茶的人到桌子上来，看到传单，读后大声叫好，拍手欢呼。
陈独秀又约高一涵、王星拱、程演生、邓初等北大教员，分别到香厂新世界附近和城南游艺园散发传单。
不料，身着白帽西服的陈独秀，一来到新世界，因上下楼甚频，且衣服兜中膨满，就引起了暗探的注意和跟踪。当陈独秀散发传单时，立即被捕。
当晚12时，军警百余人荷枪实弹包围了陈独秀的住宅，破门而入，陈的眷属从梦中惊起，当即四处搜检，拿去信札多件。
陈独秀被提讯时，他编造了一套供词，使案件成为无头案，警方无法再去捕人。
陈独秀被捕以后，李大钊非常着急，立即找学生罗章龙等，设法营救。大家想出来的办法，首先是将陈独秀被捕消息告诉全国人民，造成强大的社会舆论，使北洋政府有所顾忌，不敢胡作非为。
6月13日，北京《晨报》首先披露陈独秀被捕消息，各地大报相继报道，舆论界大为震惊，各省各界函电交驰，纷纷为陈辩白，吁请政府当局立予开释。
孙中山在上海一见到徐世昌、段祺瑞的代表许世英，便说：“你们逮捕了陈独秀，他做了好事，国人足以相信他。你们不敢把他杀死，死了1个，就会增加50个、100个，你们尽管做吧！”
许世英连忙说：“不该，不该，我就打电报回去。”
北洋政府逮捕陈独秀引起了一场轩然大波。参与营救活动的有各阶层人士，他们有不同的社会地位和政治、学术观点，其中包括旧派人物如刘师培等、桐城派古文家马通伯、姚永概等，以及安徽省长吕调元、广东军政府主席总裁岑春煊等，逮捕陈独秀不仅未能阻止新文化运动的发展，反而通过营救活动宣传了他对新文化运动的功绩。
政府当局迫于舆论压力，先是释放了全部被捕的学生，又下令免去曹汝霖、章宗祥、陆宗舆的职务，国务总理钱能训也被迫辞职。在陈独秀被关押了98天后，将其释放。
陈独秀获释后，北大学生为他举行了慰问欢迎会。李大钊、胡适、刘半农、沈尹默在《新青年》上发表白话诗，欢迎陈独秀出狱。陈独秀还出席了国民杂志社的纪念会，并发表演说，称赞该社同学为五四运动出力独多。并说此番运动，实为国民运动之嚆矢，不可与党派同日而语。98天的铁窗生活，使陈独秀磨炼得更加刚健了。
钱能训辞职后，总统徐世昌本想让他的旧僚周树模继任国务总理，但段祺瑞欲让安福系幕后人王揖唐出组新阁。双方争持不下，最后任命财政总长龚心谌暂代国务总理，作为过渡。徐世昌经过反复思考，决定推荐陆军总长靳云鹏出任国务总理。靳是皖系要员，又是徐世昌的门生，还是羽毛已经丰满的奉系军阀张作霖的儿女亲家，也是直系头子曹锟的换帖兄弟。参众两院立即通过靳内阁案。10月，靳云鹏出组内阁。
南北议和破裂后，段祺瑞清楚地看到，直桂两系在湖南战场上已结为同盟。他为了同直系争斗，便寻求与国民党合作的途径，改派王揖唐为南北议和代表，接替朱启钤，到上海和孙中山直接谈判。吴佩孚对此深为憎恶，立即打电报反对，从而使直皖两系的冲突完全公开化，吴佩孚便酝酿了一个重大计划。
吴佩孚把他的“四大金刚”萧耀南、王承斌、董政国、张福来找来，道：“湖南向来是是非之地，以袁世凯的雄才大略，尚不能制服，何况段合肥？现在，北洋集团眼见得土崩瓦解，将来要重振北洋声威，就得靠我们这点力量，因此军事上应适可而止，不可把精力耗在这种徒劳无益的战争上面。”
萧耀南吃惊地问：“师长是否有北撤之意？”
吴佩孚坚定地说：“现在徐世昌为了箝制皖系，让靳云鹏组阁。靳表面上是段派中人，但因为和徐树铮不和，近来与老段也日渐疏远。现在他组阁，可以作为我们北撤的内应。”
1920年1月，吴佩孚要求班师的电报飞向北京，电报结尾道：“战死者既作泉下游魂，生存者又为他乡之饿殍。”
段祺瑞接到吴佩孚的电报，问计于徐树铮，徐道：“除非我们把他死死地堵在湖南，否则无异于放虎归山。”
段祺瑞紧蹙双眉：“怎么堵？靠张敬尧的军队吗？”
张敬尧督湘不到两年，把湖南搞得一团糟，他敲削脂膏，弄得老百姓一贫如洗。他的第7师纪律极坏，杀人放火、**抢劫，无所不为。湖南人冤声震天，把张督军称为“张毒菌”。
徐树铮也知张敬尧无力阻挡吴佩孚北归，便道：“可借口河南督军赵倜纵容其弟赵杰卖官鬻爵，改派长江上游警备司令吴光新为河南督军，王印川为河南省长，把吴佩孚的去路堵死。”
河南是吴军北归的必由之路，而赵倜是淮军系统，不听段的指挥。于是段祺瑞点头赞成。
内阁成员多数是安福系骨干分子，国务会议果然通过了吴光新为河南督军、王印川为河南省长的命令。靳云鹏作为总理，未能阻止这项任命，非常气恼，他决心运用手中的权力，与总统徐世昌共同阻挠。
徐世昌与靳云鹏意见一致，道：“张敬尧摧残湘民，天怒人怨，我这里要查办他的电报就有100多件，他们为什么不去撤换呢？你去对段合肥说，河南易督之事，万万不可！”
靳云鹏驱车到府学胡同向段祺瑞转告了总统的意见，并谨慎地解释道：“徐总统也是顾全民生，担心北洋集团分裂，希望各派力量不要存有意见，共同维持和平。”
段祺瑞把靳的这一行为看作是背叛，他不直接回答靳的话，十分蔑视地说：“在我看来，一个见风使舵的人，是不适宜当国务总理的。”
靳云鹏吃惊地注视着段祺瑞，过了许久，才低声地说：
“既然督办认为我不能做总理，我马上辞职就是了。”
靳云鹏向徐世昌递交了辞呈。徐世昌拍拍他的肩头：“你别走，我准你10天假，休息后回来再干。”
段祺瑞也料定公府不会批准靳云鹏辞职，他和徐树铮密谋后，打密电给王揖唐，要他赶回北京主持倒阁运动。安福系阁员在王揖唐的纵使下，果然同时拒绝出席国务会议，并提出辞职，出现了内阁危机。
吴佩孚闻讯，立即向北京政府发去电报说：“疆吏非一家之私产，政权非一系之营业。安福跳梁，政纲解纽，穷凶极恶，罄竹难书，稍有血气，咸不欲与共戴天，……吴光新现为长江上游总司令，何又得陇望蜀！似此野心勃勃，不夺不餍，法纪荡然，人人自危。……政府措施，莫不违反民意！全国痛绝者保障之，全国景慕者排挤之，顺我者昌，逆我者亡！”
矛头直指段祺瑞把持的北京政府。
吴佩孚得到广州军政府60万元经费的援助，遂与军政府相约，吴军开拔时，湘军立刻来接收吴军的防地。吴佩孚又与南军密谋一个重要计划：共同组织“救国同盟军”，在推倒皖系以后召开国民大会，另组南北统一政府。
5月20日，吴佩孚下令部队撤出防地。他率领第3师自衡阳北上长沙，序以每旅距离30里，水陆兼行，水上船舻相接，陆上列兵阵阵，好不壮观。吴佩孚又作“回防途”诗一首，令军士谱成歌，齐声高唱，以壮行姿：
行行复行行，日归复日归，江南草木长，众鸟亦飞飞……
我今定归期，天下一绒衣，船舻连千里，旌旗蔽四周……
江上送归舟，风急不停挥，得遂击楫志，青史有光辉……
段祺瑞闻吴佩孚擅自撤兵北归，一面密电张敬尧，让他迎头截击；一面电令长江上游司令、其妻弟吴光新星夜南下，将长江上游军队集中在岳州，准备将吴佩孚消灭在洞庭湖中。
但直系早有准备，湖北督军王占元已把他的北洋军两个师和鄂军两个旅的兵力，沿长江两岸和襄樊一带层层布防，使吴光新的部队受阻。张敬尧虽做了截击的准备，然而没有吴光新的部队支援，他不敢行动，却眼睁睁地看着吴佩孚的军队从他们的枪口下开过。
吴佩孚的第3师到达武汉，受到湖北督军王占元的欢迎。王占元同吴谈了一个通宵，他发现吴确实是个栋梁之材，便慷慨地赠送给他60万元，其中40万元是王的个人财产。
6月中旬，吴佩孚把他的全部军队带回了中原。吴佩孚回到保定，同曹锟密议，拟定对皖系的方针。
直军撤防，湘军在谭延闿、赵恒惕率领下，立即占领祁阳、莱阳、衡州、宝庆等地。几乎像是南北两军的一场足力赛跑，湘军兼程推进，北军退得更快。
湖南人民久处张敬尧的暴力统治之下，几年来呼号奔走，请愿驱张，都没有取得效果。湖南人民还提“湘事湘人自决”的口号，决心一定要把张敬尧打倒。
张敬尧曾是北洋派驰名的骁将，他手下的北军已有7万人，但自己不敢身临前线，只得派他的弟弟张敬汤为援衡总司令，并任命他为第7师师长。张敬汤坐着八抬绿呢大轿出发，到了湘潭，听得一些风声，还没见到敌人的影子，就豕突狼奔地逃回长沙。
6月11日，湘军又向湘谭、宁乡两路推进。晚上10时许，张敬尧下令将军火库放火焚烧，长沙城内顿时腾起一片火光，轰轰隆隆地响起了炮弹爆炸声。张敬尧在火光和炮声中逃走。
赵恒惕、谭延闿先后来到长沙，在此后的20多天内，湘军把北军完全驱出湘境。
北军在逃跑途中，一路抢劫财物，逢人便杀，轮奸妇女，妇女被奸后还被断头剖腹。
张敬尧和张敬汤逃到湖北。王占元逮捕了张敬汤，处以死刑。张敬尧见势不妙，从汉口逃走。