康熙二十六年，李光地还乡探母，临行之前，明珠对他说：事势有变，江浙人可畏（郭琇山东人，曾为江南道御史；徐乾学江南昆山人；高士奇浙江钱塘人），不久我亦危险，无所逃避。冬季，康熙帝谒陵，于成龙在路上便对他说：当今官已被明珠、余国柱卖完了。康熙帝问有何证据？于成龙回答：请皇帝派亲信大臣去检查各省布政司库银，若有不亏空者，便是臣妄言。康熙帝讯问高士奇，高士奇尽言其状。康熙帝问：为何无人揭发？高士奇回答：谁不怕死！康熙帝又问：有我，他们势重于四辅臣乎？我欲除去，就除去了。有何可怕？高士奇说：皇上作主有何不可！于是，高士奇与徐乾学密谋，起草参劾疏稿。先呈皇帝改定，康熙二十七年二月交由佥都御史郭琇参劾明珠八大罪状：
（一）凡内阁票拟，俱由明珠指使，轻重任意。余国柱承其风旨，即有错误之处，同官莫敢驳正。皇帝时有诘责，乃漫无省改。即如御史陈紫芝参劾湖广巡抚张汧疏内，并请议处保举之员。皇帝面谕九卿应一体严加议处，乃票拟竟不书写，则保举张汧原属指使，于此可见矣！
（二）凡奉谕旨，获得好评，明珠便说：“由我力荐”；或不称旨，便说：“上意不喜，吾当从容挽救。”任意附会，市恩立威，因而结党，挟取货贿。他每日奏事完毕，出中左门，满汉部院诸臣及其心腹，拱立以待，皆密语片刻。皇帝意图无不宣露，部院衙门稍有关系之事，必请命而行。
（三）明珠连结党羽，满人则有尚书佛伦、葛思泰及其族侄侍郎傅腊塔、席珠等，汉人则余国柱结为死党，寄以心腹。向时会议会推，皆佛伦、葛思泰等把持；而余国柱更为囊橐，唯命是听，但知戴德私门。
（四）凡督抚藩臬缺出，余国柱等无不展转贩鬻，必索及满欲而后止。所以督抚等官愈事朘剥，小民重困。今皇帝爱民如子，而民犹有未给足者，皆贪官搜索，以奉私门之所致。
（五）康熙二十三年，学道报满之后，应升学道之人，率往请价。九卿选择时，公然承风，任意派缺，缺皆预定。由是学道皆多方取贿，士风文教，因之大坏。
（六）靳辅与明珠、余国柱交相固结，每年糜费河银，大半分肥，所题用河官，多出指授，是以极力庇护。皇帝试察靳辅受任以来，请过钱粮几何，通盘一算，则其弊可知矣。当初议开濬下河道时，他以为必委任靳辅，欣然欲行，九卿亦无异辞。当见皇帝欲行另委他人，则以于成龙方蒙信任，举山必当旨。于成龙官止臬司，何以统摄。于是题奏仍属靳辅，此时未有阻挠意。及靳辅张大其事，与于成龙意见不合，于是一力阻挠，皆由倚托大臣，故敢如此。靳辅抗拒明诏，非无恃而然也。
（七）科道官有内升或出差的，明珠、余国柱都居功要索，至于考选科道，即与之订约，凡有本章，必须先送阅览，因此言官多受其牵制。
（八）明珠自知罪戾，见人则用柔然甘语，百般款曲，而阴行鸷害，意毒谋险。最忌者言官，恐发其奸状。当佛伦为总宪时，见御史李时谦累奏称旨，御史吴震方颇有参劾，即令借事排陷，闻者骇惧。
郭琇所列明珠八大罪状，直欲将明珠置于死地。在处理明珠问题上，康熙帝因“不忍遽行加罪大臣，且用兵之时，有效劳绩者”，故采取宽容的处理方式，革去明珠大学士职务，授为内大臣。明珠同党余国柱、科尔坤、佛伦等革职。
康熙二十九年，康熙帝命裕亲王福全统兵征噶尔丹，明珠与领侍卫内大臣索额图等参赞军务，因未及追击败逃的噶尔丹，降四级留任。以后，在康熙三十五年、三十六年，康熙帝两次亲征噶尔丹中，明珠都随从大军督运粮饷，因此叙功，恢复原级。康熙四十三年，明珠与大臣阿密达等奉命赈济山东、河南流民。康熙四十七年四月病死，终年七十四岁。
乾隆帝在审阅国史馆新纂《明珠传》后，认为：明珠主要的罪状是“徇利太深，结交太广，不能恪守官箴”。但是因康熙帝“念其于平定‘三藩’时曾有赞理军务微劳”，而没有“暴示罪状”，严加惩罚，“是非功过不相掩”，仅是降职使用。
康熙朝前期，在分裂与统一的激烈的斗争中，以及满族政治经济变革的形势下，明珠参与朝政，协助康熙帝清除鳌拜、平定“三藩”、抗击沙俄、收复台湾、平定噶尔丹、治理黄河、接受汉族影响建立清朝政治经济制度，都有利于祖国统一，经济发展，应予肯定。明珠结党营私，贪污贿赂等等不法事，都是封建专制下的必然产物。康熙帝对郭琇弹劾明珠诸罪，并未公布于众，显然尚有曲全之意，这比索额图幸运多了。
明珠在任期内奉皇帝之命，以总裁之职参与重修《清太祖实录》、《清太宗实录》，编纂太祖、太宗、世祖《三朝圣训》，以及《政治典训》、《平定三逆方略》、《大清会典》、《大清一统志》、《明史》等，所编之书多为清朝首创，为后代所沿袭，其中《大清会典》是清朝康熙以前各项政治制度的集大成之作。明珠为清朝各项制度的确立出力最多。康熙朝以后，历朝续修《大清会典》，它成为研究清史的宝贵资料。