本综合征发生的原因是由于父母的**细胞在减数分裂形成**和**的过程中,性染色体发生不分离现象所致。47,xxy起源于一个xx**与一个y **,或一个x**与一个xy**结合成受精卵为最常见者。48,xxxy的发生起源于双亲**细胞第一次分裂不分离,即一个xx**与一个xy**结合成受精卵;或双亲**细胞中任何一个在减数分裂与对等分裂时均不分离,即一个xxx卵与正常y**结合,或一个xxy**与一个正常x**结合成受精卵。 47,xyy核型是父亲**在形成过程中第二次减数分裂时y染色体不分离生成yy**,与一个x**结合成受精卵而发病。48,xxyy为一个x**与一个xyy**受精所得,也由于父体**第一和第二次减数分裂时连续出现不分离所致。有的患者母亲为xxx,则由于一个xx**与yy**受精而形成 48,xxyy。患者母亲年龄越大染色体不分离的频率也越高。可能与卵细胞衰老,着丝点纵裂动力的减弱或纺锤丝迷向的缘故有关。受精卵发育过程中有丝分裂不分离则形成各种嵌合型。

各种核型均有y染色体,因y染色体具有决定睾丸发育的基因,存在h-y抗原,因此患者的性腺为睾丸,表现为男性,但过多的x染色体削弱了y染色体对男性的决定作用,抑制了睾丸曲细精管的成熟,促使其发生退行性变,曲细精管发生纤维化、透明变性及阻塞,睾丸变得小而硬。因此对fsh无反应,无**产生,支持细胞分泌抑制素减少,反馈性引起fsh分泌增高。由于间质细胞功能被抑制,引起睾丸酮生成及分泌减少,反馈性引起lh代偿性增高。lh分泌增多刺激间质细胞,使雌二醇及其前身物质的分泌增多。雌二醇/睾丸酮比值不同程度地增高,使病人产生不同程度的乳腺过度发育及女性化。

额外的x染色体可使患者出现男性乳房发育,x染色体数目愈多,智力障碍和畸形程度愈严重,睾丸曲细精管玻璃样变性、间质纤维化增生亦愈重。x染色体可能通过控制细胞雄激素受体的数量而影响男性**器官的发育。