治疗SCID最好的方法是外周血、骨髓和脐血干细胞移植。最好的供者为HLA-A，B和D位点相同的同胞。成活者70%～80%的B细胞和T细胞功能可恢复。在发生严重感染，尤其是肺炎之前进行移植成功率较高。1968年进行的第一例骨髓移植患者至今依然健在。
若缺乏HLA配型相同的同胞，可用相配的非亲属供者或单倍体相同(双亲)供者作骨髓移植。单倍体相同的亲代移植者，应去除骨髓细胞中的T细胞，以免发生移植物抗宿主病。35个月随访的生存率为56%，其中35%因B细胞缺陷未恢复，仍需免疫球蛋白替代治疗。265例原发性免疫缺陷患者HLA配型相同骨髓移植中，210例(约79%)存活且免疫功能良好。而554例严重T细胞缺陷患者单倍体移植中，297例(约54%)存活。两例患儿采用亲属 CD34 干细胞移植后，T细胞功能恢复且临床表现良好。
原则上，SCID患儿不应该接受任何活菌免疫接种。恢复免疫接种应在患儿成功接受移植后一年，并已停止免疫抑制治疗。
未经移植治疗的SCID患儿通常在两岁前死于各种感染并发症，可采用IVIG替代疗法，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方新诺明)预防卡氏肺囊虫肺炎。输注全血和血制品可导致SCID患儿发生移植物抗宿主病(GVHD)。因此血制品在输注前必须通过25Gy的辐射照射。所用血制品应来源于巨细胞病毒抗体阴性的供者。