与大顺政权一样，张献忠在四川建立的大西政权和大西军，坚持抵制清政权、抗御清兵的立场。在大顺政权与南明弘光政权相继败亡后，清军的注意力更多地转向西南。清朝廷一面向张献忠招降，一面组织军事征讨。招降诏书说，张献忠率众来归，可优加擢叙。征讨的清军以肃王豪格为主帅，郡王罗洛宏、贝勒尼堪等为大将。张献忠对清廷的招降置之不理，而对于清军的征讨，他决心抵抗，却没有做出认真的部署。由于部将刘进忠的背叛，使大西政权一开始便处于危难之中。

刘进忠为大西军将领，驻守川北遂宁，与汉中相望。清军汉中守将马科原是大顺军将领，有一定的实力。张献忠告诫刘进忠不要轻动，但他没有听从，恃勇轻进，袭击汉中，被马科打败，折兵大半。张献忠大怒，下诏书责骂，辞句严厉。刘进忠恐惧，向清军投降，充当清军入川的向导。在这同时，四川的明军也向成都逼近。张献忠感到成都无法再守，“乃拔营尽起，相率走川北”，打算由四川进入陕西。

顺治三年（1646）十一月，豪格率清兵入川，一昼夜三百里，动作神速。通过对大西军俘虏的审讯，清兵获知张献忠的动向，而大西军对清军的情况则一无所知。当两军在西充县境内凤凰山隔水相望时，张献忠还不相信清兵已至，险些把报警的探兵杀死。在敌情极为紧张的情况下，他亲自带七八名士卒，不穿盔甲，不携长枪，出营观探虚实。结果被一支冷箭射中要害，坠马而死。

张献忠之死，标志着与明、清两代王朝相抗衡的大西政权的灭亡。但大西军在李定国、孙可望等人的领导下，与南明永历政权联合，继续抗清。李定国指挥的军队，转战四川、湖南、广西、广东、云南等省，清顺治九年（1652）攻克桂林，使降清封王的孔有德畏罪自杀，撤离长沙时，击毙清军元帅尼堪，使清廷大为震惊。另一路大西军在刘文秀率领下，恢复重庆，逼近成都，在成都以北的保宁县包围了吴三桂，使他险些丧命。大西军和大顺军一样，在南明抗清斗争中起了重要的作用。