各实力派的反蒋活动不仅未能缓和蒋与各派间的矛盾，反而导致了更大规模的战争。1930年上半年，阎锡山、冯玉祥、李宗仁、汪精卫和西山会议派等各派反蒋力量联合反蒋。5月，空前规模的内战——中原大战爆发。
1930年3月15日，冯、阎、桂三集团57名将领通电反蒋，推阎锡山为“中华民国陆海空军总司令”，冯玉祥、李宗仁为副总司令。4月1日，阎宣布就职，冯、李等也在各地宣布就职。桂、冯、阎各军及石友三部分别被编为反蒋第一、二、三、四方面军。反蒋军以陇海线为中心，计划南取长沙，北攻济南，以夺取徐州为第一期作战目标。
蒋介石将所属部队分为四个军团，分别以韩复榘、刘峙、何成浚、陈调元为一、二、三、四军团总指挥，主要兵力用于防守反蒋联军在陇海线上的进攻。
5月11日，蒋介石下达总攻击令。陇海线刘峙军团一举夺得归德（今河南商丘）、民权等地。在冯军主力反击下，蒋军被迫退至鲁西南一带。反蒋联军在其他战区也取得了进展。平汉线方面，冯玉祥亲自指挥许昌战役，将蒋军逼退至漯河以南地区。津浦线方面，晋军攻占济南。桂军方面，6月上旬，李宗仁、张发奎等攻占衡阳、长沙等地。
8月中旬，蒋军重新攻占济南。冯玉祥军在陇海线发动总攻势，以减轻晋军在津浦线上的压力，但因冯军补给不足，阎军又未能与冯军攻势配合，冯军不得不停止进攻，致使本已动摇的蒋军防线得以稳定下来。
9月中旬以后，整个战局发生了根本性的变化。9月18 日，张学良在观望了一段时间之后，发出拥蒋通电，随即进兵关内，10日之内占领平、津等地，晋军恐腹背受敌，撤退至黄河以北。冯军虽仍坚持对蒋作战，但难以挽回败局。10月上旬，蒋军攻占开封、郑州，下旬攻占西安。冯军全部瓦解，阎军缩回山西，桂军也从湖南退回广西。中原大战以反蒋联军的失败而结束。
中原大战的双方，陈兵百万厮杀于中原战场，双方伤亡三十万人，给人民的生命财产造成了重大损失。